Forholdet mellem HIV-1-undertype og ARV-respons (RELATES)

Der er en stigende efterspørgsel efter behandling og adgang til antiretroviral (ARV) behandling for HIV-infektion i ressourcefattige omgivelser. Af alle HIV-1-undertyperne (A, B, C, D, F, G, H, J, K og multiple rekombinante vira) blev ARV-lægemidler udviklet ved at studere primært subtype B. Denne HIV-subtype dominerer i Nordamerika, Vestlandet Europa og resten af ​​den industrialiserede verden. Men på verdensplan udgør subtype B en minoritet (ca. 10%) af den HIV-smittede befolkning. I Uganda er HIV-1 subtype A og D dominerende. Selvom der er nogle beviser på, at ARV'erne udviklet mod subtype B-virus har aktivitet mod non-subtype B-virus, efterhånden som efterspørgslen efter ARV'er i ressourcefattige omgivelser vokser, er det ikke helt klart, om alle ikke-B-undertyper vil reagere robust på aktuelle ARV'er tilgængelige. Det er også ukendt, om lægemiddelsvigt (i form af viral resistens) over for ikke-subtype B-virus skyldes mutationer, der ligner dem, der ses i subtype B-virus. Uden flere data i ressourcefattige lande er det stadig for tidligt at sige, om forskellige HIV-1-undertyper vil kræve unik lægemiddelbehandling eller redningsstrategier for dem, der fejler den indledende behandling.

University of Wisconsin (UW) Health HIV Care Program har samarbejdet med Mulago Hospital Pediactirc Infectious Disease Clinic (PIDC) i de sidste fem år. PIDC har langt over 5.000 børn med HIV, der går på denne klinik. Cirka 20 % af disse børn har opfyldt kriterierne for ARV-behandling under den amerikanske PEPFAR-ordning (Presidents Emergency Plan for AIDS Relief). Et retrospektivt kollaborativt (UW/PIDC) studie udført på PIDC undersøgte (ved brug af genotypebestemmelse) 40 børn, som mislykkedes i den indledende ARV-behandling. Denne undersøgelse fandt nogle forskellige mutationer hos børn, der mislykkedes med den antiretrovirale behandling.

Baseret på ovenstående undersøgelse er målet med nærværende kohortestudie at undersøge prospektivt i en udvidet population af børn, der deltager i PIDC forholdet mellem HIV-subtypen, der inficerer ugandiske børn og deres virologiske og kliniske respons på ARV'erne, der nu er tilgængelige for denne befolkning. . Ca. 30 % af børnene fejler i øjeblikket (baseret primært på kliniske data) ARV-behandling på PIDC. I denne undersøgelse vil disse børn få udtaget et separat rør med 5 cc blod (på bestemte tidspunkter) til HIV-subtypebestemmelse for at undersøge, om specifikke undertyper af HIV er forbundet med manglende overholdelse af specifikke ARV'er eller ARV-kombinationer. Udover HIV-subtypebestemmelse vil der blive udført viral genotypebestemmelse (virale mutationer) for at undersøge forholdet mellem HIV-subtypen og specifikke virale mutationer, der indikerer resistens over for en ARV.

Det overordnede design af denne undersøgelse er prospektivt at indsamle kliniske og virologiske kohortedata fra børn (i alderen fra fødslen til 16 år), der er startet på ARV-behandling i løbet af en 12 måneders indskrivningsperiode (ca. 110 børn, der kvalificerer sig til PEPFAR ARV-behandling). Det eneste inklusionskriterie er, at barnet modtager ARV-behandling. Den eneste udelukkelse er, at patienten eller familien nægter at få udtaget blod og undersøgt journaler. Børn, der modtager ARV-behandling i denne periode, vil blive kontaktet og rekrutteret til denne undersøgelse af den behandlende læge. Denne undersøgelse er godkendt af University of Wisconsin Hospital and Clinics og Mulago Hospital IRB'er.

Alle behandlede børn vil få indsamlet kliniske og HIV-genotype- og subtypedata (blod sendt til U. Wisconsin til analyse) før start af ARV'er. Børn vil derefter modtage som indledende behandling for HIV-infektion 2 NRTI'er (AZT, d4T, ABC eller ddI) og 1 NNRTI (Neverapine eller Efavirenz) eller Kaletra (en proteasehæmmer). En måned efter start af ARV'er (og hver fjerde måned derefter i løbet af undersøgelsesperioden) vil der blive opnået en HIV-virusmængde. Hvis barnet svigter behandlingen, vil kliniske data på tidspunktet for svigtet blive indsamlet, og blod vil blive udtaget til gentagen virusbelastning, HIV-1 subtypebestemmelse (har subtypen ændret sig) og genotypisk analyse (se nedenfor). Beslutninger om, hvad der skal bruges som behandling for de børn, der fejler deres første antiretrovirale kur, vil blive truffet ved hjælp af de indsamlede data om blodet fra hvert barn i undersøgelsen.

ARV-svigt ved PIDC vurderes generelt på kliniske grunde (vægttab, diarré, feber, opportunistisk infektion [OI] osv.). PIDC har et ret sofistikeret datastyringssystem. Hos de børn, der har klinisk svigt af ARV'erne efter indledende behandling, vil der blive udtaget blod for HIV-1 viral belastning, subtype og genotype. Dette blod vil blive frosset og sendt til University of Wisconsin til analyse. På stedet (Dr. Kekitiinwa) vil kliniske data blive indsamlet. Disse data vil omfatte alder, køn, fysiske fund og kliniske forløb på ARV'er. Mere specifikt var årsagen til ARV-svigt: forekomsten af ​​OI, svind, tilbagevenden af ​​diarré (andre symptomer på HIV) eller toksicitet over for ARV (tolerabilitet). Alle blodprøver vil kun blive mærket med et nummer, der svarer til patientens identitet. Dette nummer vil blive opbevaret af Dr. Graziano. Disse prøver vil derefter blive Federal Expressed på tøris til University of Wisconsin, hvor de vil blive evalueret for HIV-1 subtype og genotype.

Ingen væsentlige incitamenter til rekruttering vil blive tilbudt, og intet personale på PIDC vil modtage incitamenter til rekruttering af emner.

Denne undersøgelse er minimal risiko for patienten. ARV-terapi er standardbehandling på PIDC for dem, der er smittet med hiv og har AIDS.

T-tests af signifikans og andre populationskohorteanalyser vil blive udført for at undersøge, om der er en sammenhæng mellem HIV-1 subtype, klinisk svigt og fremkomsten af ​​specifikke genetisk resistente mutanter. Der er ingen statistisk begrundelse for stikprøvestørrelsen.

Den eneste risiko ved denne undersøgelse er blå mærker og forbigående smerte i blodet, der tages til analyse (se samtykkeerklæring). Da AIDS er en ødelæggende sygdom i Uganda, og ARV-terapi repræsenterer det eneste håb, HIV-smittede børn har, er der ingen særlig bekymring for undersøgelse af lægejournaler for disse børn. Der er ingen kulturel følsomhed over for at tage blod i PIDC-populationen.

Den kliniske fordel for undersøgelsesdeltagerne i denne forskning er viden om mutationer (i dem, der svigter terapi) før start af andenlinjebehandling.

Læger, der tager sig af patienten, administrerer samtykkeerklæringen. Alle taler flydende engelsk (det nationale Uganda-sprog) og Luganda (den udbredte dialekt i Kampala og de omkringliggende områder). Se samtykkeerklæringen (Hvad dine underskrifter eller tommelfingerprint betyder) vedlagt for detaljer.

FMG:diverse/Studiebeskrivelse.doc