Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Terapie plicní arteriální hypertenze (PAH) – léčba sildenafilem u pacientů s Eisenmengerem

5. června 2012 aktualizováno: Competence Network for Congenital Heart Defects
Eisenmengerův syndrom se projevuje jako závažný klinický obraz polymorbidity, který představuje velkou zátěž na úrovni individuální i rodinné a sociální. Kombinace kriticky zvýšené plicní vaskulární rezistence, progresivní tlakové zátěže pravé komory a poruchy výměny plicních plynů vede k dlouhodobé polymorbiditě. Cílem této studie je poskytnout důkazy o zlepšení tolerance zátěže pacientů i celkového stavu při léčbě perorálním sildenafilem jako specifickým plicním vazodilatátorem.

Přehled studie

Postavení

Ukončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Eisenmengerův syndrom se projevuje jako závažný klinický obraz polymorbidity, který představuje velkou zátěž na úrovni individuální i rodinné a sociální. Kombinace kriticky zvýšené plicní vaskulární rezistence, progresivní tlakové zátěže pravé komory a poruchy výměny plicních plynů vede k dlouhodobé polymorbiditě. Zatímco schopnost pacienta se o sebe postarat se postupem času ztrácí, zvyšuje se finanční zátěž potřebou lékařských konzultací a pobytů v nemocnici. To je nepříjemné jak pro pacienta, tak pro jeho rodinu. Smrt je obvykle výsledkem srdeční dekompenzace v přítomnosti postupně se zvyšující plicní vaskulární rezistence a hypoxické léze orgánů včetně myokardu (Hopkins, AJC 2002).

S lepším pochopením patofyziologie plicní hypertenze byly v posledních několika letech vyvinuty nové terapeutické přístupy. Ty zahrnují a) inhibici NO-cGMP-degradující fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) ab) antagonizaci endotelinového systému (Krum, Curr Opin Investig Drugs 2003). Cílem je dilatace abnormálně zúžených plicních arteriálních cév relaxací buněk hladkého svalstva cév se zvratem remodelace plicních cév (Ghofrani, Pneumologie 2002).

Byly studovány specifické léky ovlivňující plicní vaskulární rezistenci. Intravenózní prostacyklin má velké nevýhody: vysoká cena, tachyfylaxe, riziko infekce a rebound hypertenze po vysazení. Inhalační plicní vazodilatátory, zejména iloprost, mohou být účinné u primární plicní hypertenze (Olschewski, Ann Int Med 1996; Hoeper, Pneumologie 2001), ale jejich podávání je časově náročné a vzhledem ke způsobu aplikace jsou jeho účinky intermitentní, trvající pouze asi 75 minut (Hoeper, JACC 2000). Vzhledem k tomu se perorální léčba jeví jako výhodnější z důvodu snadného podávání a tudíž lepší kompliance pacienta.

Sildenafil (Revatio®), inhibitor fosfodiesterázy 5 (PDE-5), byl použit v mnoha individuálních případech (Abrams, Schulze-Neick et al, Heart 2000), v některých akutních studiích a dvou dlouhodobých studiích u lidí ke snížení plicního odpor nádoby. Významné účinky na snížení rezistence plicních cév byly prokázány u kombinace s inhalačním prostanoidem (Ghofrani et al, Ann Int Med 2002). Tato pracovní skupina prokázala dobrou dlouhodobou snášenlivost a účinnost po dobu dvou let.

Cílem této studie je poskytnout důkazy o zlepšení tolerance zátěže pacientů i celkového stavu při léčbě perorálním sildenafilem jako specifickým plicním vazodilatátorem. Získaná data mají přispět k vypracování guidelines pro léčbu plicní arteriální hypertenze (PAH) způsobené vrozenými srdečními vadami.

Hypotézy jsou:

  1. Sildenafil hojí specifické poškození plicních cév, ke kterému dochází hypercirkulací jako rychle působící inhibiční vazokonstrikce.
  2. Tím dojde ke snížení odporu plicních cév a normalizaci plicní reagibility u pacientů s Eisenmengerovým syndromem.
  3. Zvýší se plicní krevní oběh a tím i systémová arteriální dodávka kyslíku.
  4. Pacient z toho profituje zlepšením tolerance zátěže i celkového a klinického stavu.

Tyto hypotézy budou testovány porovnáním nálezů následujících vyšetření před, během a po 52 nebo 78týdenní léčbě sildenafilem: klinické vyšetření, elektrokardiogram (EKG), echokardiografie, ergospirometrie, magnetická rezonance (MRI), srdeční katetrizace s plicní arteriální manometrie a laboratorní testy.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

24

Fáze

  • Fáze 3

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Německo
      • Berlin, Německo, D-13353
        • Universitätsklinikum Charite, Campus Virchow-Klinikum, Otto-Heubner-Centrum für Kinder- und Jugendmedizin
      • Berlin, Německo, D-13353
        • Deutsches Herzzentrum Berlin, Abt. angeborener Herzfehler/Kinderkardiologie
      • Erlangen, Německo, D-91054
        • Universitätsklinikum Erlangen, Kinderkardiologische Abteilung, Kinder- und Jugendklinik
    • Baden-Wuertemberg
      • Freiburg, Baden-Wuertemberg, Německo, D-79106
        • Universitätsklinikum Freiburg, Klinik III Päd. Kardiologie
      • Heidelberg, Baden-Wuertemberg, Německo, D-69120
        • Klinikum der Universität Heidelberg, Pädiatrische Kardiologie
      • Heidelberg, Baden-Wuertemberg, Německo, D-69120
        • Medizinische Klinik und Poliklinik, Abteilung Innere Medizin III
    • Baden-Wuerttemberg
      • Stuttgart, Baden-Wuerttemberg, Německo, D-70176
        • Klinikum Stuttgart, Olgahospital, Klinik für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Pädiatrie 3
      • Tübingen, Baden-Wuerttemberg, Německo, D-72076
        • Universitätsklinikum Tübingen, Klinik für Kinderheilkunde und Jugendmedizin
    • Bavaria
      • Munich, Bavaria, Německo, D-80336
        • Deutsches Herzzentrum München
      • München-Großhadern, Bavaria, Německo, D-81377
        • Ludwig-Maximilian-Universität München, Klinikum Großhadern, Abt. Kinderkardiologie und Intensivmedizin
    • Hesse
      • Giessen, Hesse, Německo, D-35385
        • Universitätsklinikum Giessen and Marburg, Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin
    • Lower Saxony
      • Hannover, Lower Saxony, Německo, D-30625
        • Medizinische Hochschule Hannover, Abt. für Kardiologie und Angiologie
      • Hannover, Lower Saxony, Německo, D-30625
        • Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Kinderheilkunde, Pädiatrische Kardiologie und Pädiatrische Intensivmedizin
      • Oldenburg, Lower Saxony, Německo, D-26133
        • Elisabeth Kinderkrankenhaus, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
    • North Rhine-Westphalia
      • Bad Oeynhausen, North Rhine-Westphalia, Německo, D-32545
        • Herz-und Diabeteszentrum NRW
      • Duisburg, North Rhine-Westphalia, Německo, D-47137
        • Evangelisches und Johanniter Klinikum Niederrhein gGmbH, Herzzentrum Duisburg
      • Münster, North Rhine-Westphalia, Německo, D-48149
        • Universitätsklinikum Münster, EMAH-Zentrum
    • Saarland
      • Homburg/Saar, Saarland, Německo, D-66421
        • Universitatsklinikum des Saarlandes
    • Saxony-Anhalt
      • Halle / Saale, Saxony-Anhalt, Německo, D-06120
        • Universitätsklinikum der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
    • Schleswig-Holstein
      • Kiel, Schleswig-Holstein, Německo, D-24105
        • Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

14 let a starší (DOSPĚLÝ, OLDER_ADULT, DÍTĚ)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

Nespecifické:

  1. Byl získán písemný informovaný souhlas.
  2. Žádná účast v jiné studii řízené AMG, která se účastní tohoto léčebného protokolu

Charakteristický:

  1. Věk minimálně 14 let
  2. Přítomnost cyanózy s < 93 % arteriální saturace kyslíkem (měřeno transkutánní pulzní oxymetrií)
  3. Je uvedena klinická indikace pro invazivní diagnostické postupy plánované pro studii; to se hodnotí na základě pozorování před, během a po medikamentózní léčbě)
  4. Přítomnost PAH diagnostikovaná invazivními metodami s Rp:Rs > 0,5 měřeno v klidu, před testováním plicní vazodilatační rezervy

  5. Jedna z následujících diagnóz:

    1. nekorigovaná velká vrozená shuntingová vada na úrovni síní, komor nebo tepen:

      • PAPVD
      • ASD
      • SVD
      • VSD
      • AVSD
      • TAC
      • APW
      • PDA
      • jejich kombinace.
    2. Chirurgicky korigovaný defekt zkratu (diagnóza jak je uvedeno výše) s významným reziduálním defektem
    3. Jiné diagnózy s univentrikulární fyziologií/hemodynamikou.

Kritéria vyloučení:

Nespecifické:

  1. těhotenství nebo kojení
  2. ženy v plodném věku, které jsou sexuálně aktivní, aniž by praktikovaly vysoce účinné metody antikoncepce
  3. jakákoli onemocnění nebo poškození, které podle názoru zkoušejícího vylučují subjekt z účasti
  4. zneužívání návykových látek (alkohol, léky, drogy)
  5. jiné zdravotní, psychologické nebo sociální okolnosti, které by nepříznivě ovlivnily schopnost pacienta spolehlivě se účastnit studie nebo zvýšily riziko pro ně samotné nebo pro ostatní, pokud by se účastnili
  6. nedostatečný soulad
  7. chybí ochota uchovávat a přenášet data o pseudonymních chorobách v rámci této studie.
  8. subjekty, které nejsou schopny provádět kardio-pulmonální zátěžové testování (CPX).

Charakteristický:

  1. plicní hypertenze sekundární k jakékoli jiné etiologii, než která je specifikována v kritériích pro zařazení
  2. subjekty se známou intolerancí NO a iloprostu nebo jejich složek
  3. akutní dekompenzované srdeční selhání během 7 dnů před invazivním diagnostickým postupem
  4. klinicky významná hemoptýza během posledních 6 měsíců
  5. hemodynamická nestabilita, která by představovala neospravedlnitelné riziko při testování pulmonální arteriální vazoreagibility
  6. arteriální hypotenze (definovaná věkově specifickými hodnotami)
  7. anémie (Hb < 10 g/dl)
  8. dekompenzovaná symptomatická policythemie; (podrobnosti: 4.2.2. kritéria vyloučení)
  9. trombocytopenie (< 50 000/µl)

  10. sekundární poškození organické funkce:

    • porucha funkce ledvin (GFR < 30 ml/min/1,73 m2 BSA)
    • porucha funkce jater (ALT a/nebo AST > 3 x ULN a bilirubin ≥ 2 mg/dl)

  11. jiné zdroje průtoku krve v plicích, které zakazují měření průtoku krve do plic a tím i odporu plicních cév:

    • Glenn
    • BT zkrat
    • významný počet MAPCA; (podrobnosti: 4.2.2. kritéria vyloučení)

  12. Obstrukce odtoku krve z plic:

    • obstrukce plicního žilního návratu
    • dysfunkce mitrální chlopně

  13. Onemocnění levého srdce:

    • onemocnění aortální nebo mitrální chlopně (závažnější než „mírné“)
    • restriktivní nebo kongestivní kardiomyopatie
    • PCWP/LVEDP > 15 mmHg
    • symptomatické onemocnění koronárních tepen
  14. Významná chlopenní onemocnění jiná než trikuspidální nebo plicní regurgitace (nejsou to vylučovací kritéria; podrobnosti: 4.2.2. vylučovací kritéria).
  15. Perikardiální konstrikce
  16. Anamnéza cévní mozkové příhody, infarktu myokardu nebo život ohrožující arytmie během 6 měsíců před screeningem
  17. Bronchopulmonální dysplazie (BPD) a další chronická plicní onemocnění
  18. Historie významné plicní embolie
  19. Jiná relevantní onemocnění (např. HIV, diabetes mellitus vyžadující lékařské ošetření)
  20. Subjekty s trizomií 21 (reprodukovatelnost 6-MWT a CPX pochybná; komunikace ohledně vedlejších účinků a subjektivní kvality života pochybná)

  21. všechny kontraindikace proti studované medikaci (viz také „4.2.3 souběžná medikace“)

    • přecitlivělost na aktivní složky i doplňkové látky
    • pacienti, kteří ztratili zrak na jednom oku v důsledku nearteritické přední ischemické neuropatie optiku (NAION).

Zakázané souběžné podávání léků:

Jakékoli níže uvedené léky, které nebyly vysazeny alespoň 30 dní před screeningem. Specifické plicní vazodilatátory během srdeční katetrizace jsou povoleny.

  1. Nespecifikovaná souběžná medikace
  2. Jiné významné léky (např. chronický příjem systémové imunosuprese jako např. systémové glukokortikoidy, cytostatika, cyklosporin)

  3. Nestabilní medikace (podrobnosti: 4.2.5 zakázaná souběžná medikace):

    • zahájení nového léčebného režimu během posledních 30 dnů před screeningem
    • změna dávkování stávajících léků během posledních 7 dnů před srdeční katetrizací

  4. Stávající léky proti plicní hypertenzi (v jakékoli formě) s:

    • Antagonisté PDE-5 (např. sildenafil)
    • prostanoidy (např. iloprost, prostacyklin, beraprost) V případě, že je pacient stabilní a na léčbě Bosentanem po dobu alespoň 6 měsíců. Bosentan (Tracleer®) není zakázán jako souběžná léčba.

  5. Další léky s vaskulárním účinkem:

    • alfa blokátory
    • L-arginin (působí přes NO osu)
    • ritonavir, nikorandil (působí prostřednictvím K+ kanálů)

  6. Léky, které nejsou kompatibilní se sildenafilem nebo narušují metabolismus:

    • inhibitory cytochromu P450-CYP2C9 a CYP3A4 (např. erythromycin/ketokonazol/itrakonazol/inhibitory proteázy)
    • jakékoli existující léky, které podle názoru zkoušejícího mohou interferovat s léčbou sildenafilem.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: LÉČBA
  • Přidělení: RANDOMIZOVANÝ
  • Intervenční model: PARALELNÍ
  • Maskování: DVOJNÁSOBEK

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
ACTIVE_COMPARATOR: A
Lék: Sildenafil
3x denně 20 mg TID
Ostatní jména:
  • Revatio®
PLACEBO_COMPARATOR: B
od 26. týdne otevřené studie byli všichni pacienti léčeni sildenafilem
Lék: Placebo
3x denně, 20 mg TID

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Časové okno
K určení vzdálenosti chůze, která se provádí během 6minutového testu chůze; saturace kyslíkem a vztah rezistence Rp : Rs při vyšetření "Herzkathetrem", popsané jako rozdíl mezi návštěvou 1 (základní hodnota) a návštěvou 4
Časové okno: návštěva 1 a návštěva 4 (po 26 týdnech)
návštěva 1 a návštěva 4 (po 26 týdnech)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Časové okno
Zajistit normalizaci funkce plicních cév (reagibility a vazoaktivních mediátorů) v závislosti na délce léčby
Časové okno: 78 týdnů
78 týdnů
Parametry MRI a Echodiagnostiky
Časové okno: 78 týdnů
78 týdnů
Kvalita života (SF-36)
Časové okno: 78 týdnů
78 týdnů
Bezpečnost a tolerance léčby
Časové okno: 78 týdnů
78 týdnů

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Competence Network for Congenital Heart Defects

Spolupracovníci

German Federal Ministry of Education and Research

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Siegrun Mebus, MD, German Heart Institute Munich, Competence Network for Congenital Heart Defects
  • Studijní židle: Ingram Schulze-Neick, MD, Great Ormond Street Hospital for Sick Children,London

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. prosince 2007

Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)

1. května 2012

Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)

1. června 2012

Termíny zápisu do studia

První předloženo

21. prosince 2007

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

21. prosince 2007

První zveřejněno (ODHAD)

4. ledna 2008

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (ODHAD)

6. června 2012

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

5. června 2012

Naposledy ověřeno

1. října 2010

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • MP 3.1 Sildenafil

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit