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Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) – Behandlung mit Sildenafil bei Eisenmenger-Patienten

5. Juni 2012 aktualisiert von: Competence Network for Congenital Heart Defects
Das Eisenmenger-Syndrom stellt sich als schweres Krankheitsbild der Polymorbidität dar, das sowohl auf individueller als auch auf familiärer und sozialer Ebene eine große Belastung darstellt. Die Kombination aus kritisch erhöhtem Lungengefäßwiderstand, fortschreitender Druckbelastung des rechten Ventrikels und Störung des pulmonalen Gasaustauschs führt zu einer langfristigen Polymorbidität. Ziel dieser Studie ist der Nachweis einer Verbesserung der Belastungstoleranz sowie des Allgemeinzustandes der Patienten durch die Behandlung mit oralem Sildenafil als spezifischem Lungengefäßerweiterer.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das Eisenmenger-Syndrom stellt sich als schweres Krankheitsbild der Polymorbidität dar, das sowohl auf individueller als auch auf familiärer und sozialer Ebene eine große Belastung darstellt. Die Kombination aus kritisch erhöhtem Lungengefäßwiderstand, fortschreitender Druckbelastung des rechten Ventrikels und Störung des pulmonalen Gasaustauschs führt zu einer langfristigen Polymorbidität. Während die Fähigkeit des Patienten, für sich selbst zu sorgen, mit der Zeit verloren geht, steigt die finanzielle Belastung durch die Notwendigkeit von Arztbesuchen und Krankenhausaufenthalten. Dies ist sowohl für den Patienten als auch für die Familie belastend. In der Regel resultiert der Tod aus kardialer Dekompensation bei gleichzeitig zunehmendem Lungengefäßwiderstand und hypoxischen Läsionen von Organen einschließlich des Myokards (Hopkins, AJC 2002).

Mit einem besseren Verständnis der der pulmonalen Hypertonie zugrunde liegenden Pathophysiologie wurden in den letzten Jahren neue therapeutische Ansätze entwickelt. Dazu gehören a) die Hemmung der NO-cGMP-abbauenden Typ-5-Phosphodiesterase (PDE-5) und b) die Antagonisierung des Endothelinsystems (Krum, Curr Opin Investig Drugs 2003). Ziel ist eine Dilatation der krankhaft verengten pulmonalarteriellen Gefäße durch Entspannung der vaskulären glatten Muskelzellen mit einer Umkehrung des pulmonalen Gefäßumbaus (Ghofrani, Pneumologie 2002).

Spezifische Medikamente, die den pulmonalen Gefäßwiderstand beeinflussen, wurden untersucht. Intravenöses Prostacyclin hat große Nachteile: hohe Kosten, Tachyphylaxie, Infektionsrisiko und Rebound-Hypertonie beim Absetzen. Inhalative pulmonale Vasodilatatoren, insbesondere Iloprost, können bei primärer pulmonaler Hypertonie wirksam sein (Olschewski, Ann Int Med 1996; Hoeper, Pneumologie 2001), jedoch ist die Verabreichung zeitaufwändig und wirkt aufgrund der Applikationsweise intermittierend, nur anhaltend etwa 75 Minuten (Hoeper, JACC 2000). In Anbetracht dessen erscheinen orale Behandlungen aufgrund der einfachen Verabreichung und damit der besseren Patienten-Compliance vorzuziehen.

Sildenafil (Revatio®), ein Hemmer der Phosphodiesterase 5 (PDE-5), wurde in vielen Einzelfällen (Abrams, Schulze-Neick et al, Heart 2000), einigen Akutstudien und zwei Langzeitstudien am Menschen zur Reduktion der Lungenfunktion eingesetzt Gefäßwiderstand. Signifikante Effekte zur Reduktion des Lungengefäßwiderstandes wurden für die Kombination mit einem inhalativen Prostanoid nachgewiesen (Ghofrani et al, Ann Int Med 2002). Gute Langzeitverträglichkeit und Wirksamkeit über einen Zeitraum von zwei Jahren wurden von dieser Arbeitsgruppe nachgewiesen.

Ziel dieser Studie ist der Nachweis einer Verbesserung der Belastungstoleranz sowie des Allgemeinzustandes der Patienten durch die Behandlung mit oralem Sildenafil als spezifischem Lungengefäßerweiterer. Die gewonnenen Daten sollen zur Entwicklung von Leitlinien zur Behandlung der durch angeborene Herzfehler verursachten pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) beitragen.

Die Hypothesen lauten:

  1. Sildenafil heilt spezifische Lungengefäßschäden, die durch Hyperzirkulation als schnell wirkende hemmende Vasokonstriktion auftreten.
  2. Dadurch kommt es bei Patienten mit Eisenmenger-Syndrom zu einer Verringerung des Lungengefäßwiderstandes und zu einer Normalisierung der Lungenreagibilität.
  3. Die pulmonale Durchblutung und damit die systemische arterielle Sauerstoffzufuhr wird erhöht.
  4. Der Patient profitiert davon, indem er seine Belastungstoleranz sowie seinen allgemeinen und klinischen Zustand verbessert.

Diese Hypothesen werden überprüft, indem Befunde folgender Untersuchungen vor, während und nach der 52- oder 78-wöchigen Behandlung mit Sildenafil verglichen werden: klinische Untersuchung, Elektrokardiogramm (EKG), Echokardiographie, Ergospirometrie, Magnetresonanztomographie (MRT), Herzkatheteruntersuchung mit Lungenuntersuchung Arterienmanometrie und Labortests.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

24

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Deutschland
      • Berlin, Deutschland, D-13353
        • Universitätsklinikum Charite, Campus Virchow-Klinikum, Otto-Heubner-Centrum für Kinder- und Jugendmedizin
      • Berlin, Deutschland, D-13353
        • Deutsches Herzzentrum Berlin, Abt. angeborener Herzfehler/Kinderkardiologie
      • Erlangen, Deutschland, D-91054
        • Universitätsklinikum Erlangen, Kinderkardiologische Abteilung, Kinder- und Jugendklinik
    • Baden-Wuertemberg
      • Freiburg, Baden-Wuertemberg, Deutschland, D-79106
        • Universitätsklinikum Freiburg, Klinik III Päd. Kardiologie
      • Heidelberg, Baden-Wuertemberg, Deutschland, D-69120
        • Klinikum der Universität Heidelberg, Pädiatrische Kardiologie
      • Heidelberg, Baden-Wuertemberg, Deutschland, D-69120
        • Medizinische Klinik und Poliklinik, Abteilung Innere Medizin III
    • Baden-Wuerttemberg
      • Stuttgart, Baden-Wuerttemberg, Deutschland, D-70176
        • Klinikum Stuttgart, Olgahospital, Klinik für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Pädiatrie 3
      • Tübingen, Baden-Wuerttemberg, Deutschland, D-72076
        • Universitätsklinikum Tübingen, Klinik für Kinderheilkunde und Jugendmedizin
    • Bavaria
      • Munich, Bavaria, Deutschland, D-80336
        • Deutsches Herzzentrum München
      • München-Großhadern, Bavaria, Deutschland, D-81377
        • Ludwig-Maximilian-Universität München, Klinikum Großhadern, Abt. Kinderkardiologie und Intensivmedizin
    • Hesse
      • Giessen, Hesse, Deutschland, D-35385
        • Universitätsklinikum Giessen and Marburg, Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin
    • Lower Saxony
      • Hannover, Lower Saxony, Deutschland, D-30625
        • Medizinische Hochschule Hannover, Abt. für Kardiologie und Angiologie
      • Hannover, Lower Saxony, Deutschland, D-30625
        • Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Kinderheilkunde, Pädiatrische Kardiologie und Pädiatrische Intensivmedizin
      • Oldenburg, Lower Saxony, Deutschland, D-26133
        • Elisabeth Kinderkrankenhaus, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
    • North Rhine-Westphalia
      • Bad Oeynhausen, North Rhine-Westphalia, Deutschland, D-32545
        • Herz-und Diabeteszentrum NRW
      • Duisburg, North Rhine-Westphalia, Deutschland, D-47137
        • Evangelisches und Johanniter Klinikum Niederrhein gGmbH, Herzzentrum Duisburg
      • Münster, North Rhine-Westphalia, Deutschland, D-48149
        • Universitätsklinikum Münster, EMAH-Zentrum
    • Saarland
      • Homburg/Saar, Saarland, Deutschland, D-66421
        • Universitatsklinikum des Saarlandes
    • Saxony-Anhalt
      • Halle / Saale, Saxony-Anhalt, Deutschland, D-06120
        • Universitätsklinikum der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
    • Schleswig-Holstein
      • Kiel, Schleswig-Holstein, Deutschland, D-24105
        • Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT, KIND)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Unspezifisch:

  1. Schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.
  2. Keine Teilnahme an einer anderen AMG-gesteuerten Studie, die an diesem Behandlungsprotokoll teilnimmt

Spezifisch:

  1. Alter mindestens 14 Jahre
  2. Vorliegen einer Zyanose mit < 93 % arterieller Sauerstoffsättigung (gemessen durch transkutane Pulsoximetrie)
  3. Die klinische Indikation für die in der Studie vorgesehenen invasiven diagnostischen Verfahren ist gegeben; dies wird anhand von Beobachtungen vor, während und nach medikamentöser Therapie bewertet)
  4. Vorhandensein von PAH, diagnostiziert durch invasive Methoden mit Rp:Rs > 0,5, gemessen in Ruhe, vor dem Testen der pulmonalen vasodilatatorischen Reserve

  5. Eine der folgenden Diagnosen:

    1. nicht korrigierter großer angeborener Shunt-Defekt auf atrialer, ventrikulärer oder arterieller Ebene:

      • PAPVD
      • ASD
      • SVD
      • VSD
      • AVSD
      • TAK
      • APW
      • PDA
      • Kombinationen davon.
    2. Operativ korrigierter Shunt-Defekt (Diagnose wie oben) mit signifikantem Restdefekt
    3. Andere Diagnosen mit univentrikulärer Physiologie/Hämodynamik.

Ausschlusskriterien:

Unspezifisch:

  1. Schwangerschaft oder Stillzeit
  2. Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, ohne hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden
  3. Krankheiten oder Beeinträchtigungen, die nach Ansicht des Prüfarztes einen Probanden von der Teilnahme ausschließen
  4. Drogenmissbrauch (Alkohol, Medikamente, Drogen)
  5. andere medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigen würden, zuverlässig an der Studie teilzunehmen, oder das Risiko für sich selbst oder andere erhöhen würden, wenn er teilnimmt
  6. unzureichende Einhaltung
  7. fehlende Bereitschaft zur Speicherung und Übermittlung pseudonymer Krankheitsdaten innerhalb dieser Studie.
  8. Probanden, die nicht in der Lage sind, Herz-Lungen-Belastungstests (CPX) durchzuführen.

Spezifisch:

  1. pulmonale Hypertonie infolge einer anderen als der in den Einschlusskriterien angegebenen Ätiologie
  2. Patienten mit bekannter Intoleranz gegenüber NO und Iloprost oder deren Bestandteilen
  3. akute dekompensierte Herzinsuffizienz innerhalb der 7 Tage vor dem invasiven diagnostischen Verfahren
  4. klinisch signifikante Hämoptyse innerhalb der letzten 6 Monate
  5. hämodynamische Instabilität, die bei der Prüfung der pulmonalarteriellen Vasoreagibilität ein nicht vertretbares Risiko darstellen würde
  6. arterielle Hypotonie (definiert durch altersspezifische Werte)
  7. Anämie (Hb < 10 g/dl)
  8. dekompensierte symptomatische Policythämie; (Einzelheiten: 4.2.2. Ausschlusskriterien)
  9. Thrombozytopenie (< 50.000/µl)

  10. sekundäre Beeinträchtigung der organischen Funktion:

    • Beeinträchtigung der Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2 KOF)
    • Beeinträchtigung der Leberfunktion (ALT und/oder AST > 3 x ULN und Bilirubin ≥ 2 mg/dl)

  11. andere pulmonale Durchblutungsquellen, die eine Messung des Blutflusses in die Lunge und damit des pulmonalen Gefäßwiderstandes verbieten:

    • Glenn
    • BT-Shunt
    • erhebliche Anzahl von MAPCAs; (Einzelheiten: 4.2.2. Ausschlusskriterien)

  12. Behinderung des Lungenblutabflusses:

    • Obstruktion des pulmonalvenösen Rückflusses
    • Funktionsstörung der Mitralklappe

  13. Linksherzerkrankungen:

    • Aorten- oder Mitralklappenerkrankung (schwerer als „mild“)
    • restriktive oder kongestive Kardiomyopathie
    • PCWP/LVEDP > 15 mmHg
    • symptomatische koronare Herzkrankheit
  14. Signifikante Herzklappenerkrankungen außer Trikuspidal- oder Lungeninsuffizienz (dies sind keine Ausschlusskriterien; Details: 4.2.2. Ausschlusskriterien).
  15. Herzbeutelverengung
  16. Vorgeschichte von Schlaganfall, Myokardinfarkt oder lebensbedrohlicher Arrhythmie innerhalb der 6 Monate vor dem Screening
  17. Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) und andere chronische Lungenerkrankungen
  18. Vorgeschichte einer signifikanten Lungenembolie
  19. Andere relevante Krankheiten (z. HIV, behandlungsbedürftiger Diabetes mellitus)
  20. Probanden mit Trisomie 21 (Reproduzierbarkeit von 6-MGT und CPX zweifelhaft; Kommunikation zu Nebenwirkungen und subjektiver Lebensqualität zweifelhaft)

  21. alle Kontraindikationen gegen die Studienmedikation (siehe auch „4.2.3 Begleitmedikation“)

    • Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe sowie Ergänzungsmittel
    • Patienten, die aufgrund einer nicht arteriitischen anterioren ischämischen Neuropathie des Optikus (NAION) das Sehvermögen auf einem Auge verloren haben.

Verbotene Begleitmedikation:

Alle unten aufgeführten Medikamente, die nicht mindestens 30 Tage vor dem Screening abgesetzt wurden. Spezifische pulmonale Vasodilatatoren während der Herzkatheterisierung sind erlaubt.

  1. Nicht näher bezeichnete Begleitmedikation
  2. Andere wichtige Medikamente (u.a. chronische Einnahme von systemischer Immunsuppression wie z.B. systemische Glukokortikoide, Zytostatika, Ciclosporin)

  3. Instabile Medikation (Details: 4.2.5 verbotene Begleitmedikation):

    • Beginn einer neuen Medikation innerhalb der letzten 30 Tage vor dem Screening
    • Änderung der Dosierung bestehender Medikamente innerhalb der letzten 7 Tage vor Herzkatheteruntersuchung

  4. Bestehende antipulmonale hypertensive Medikamente (in jeglicher Form) mit:

    • PDE-5-Antagonisten (z. B. Sildenafil)
    • Prostanoide (zB. Iloprost, Prostacyclin, Beraprost) Falls der Patient stabil ist und mindestens 6 Monate lang mit Bosentan behandelt wird. Bosentan (Tracleer®) ist als Begleitmedikation nicht verboten.

  5. Andere Medikamente mit vaskulärer Wirkung:

    • Alpha-Blocker
    • L-Arginin (wirkt über die NO-Achse)
    • Ritonavir, Nicorandil (wirken über K+-Kanäle)

  6. Medikamente, die mit Sildenafil nicht kompatibel sind oder in den Stoffwechsel eingreifen:

    • Cytochrom P450-CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin/Ketoconazol/Itraconazol/Proteasehemmer)
    • alle vorhandenen Medikamente, die nach Meinung des Prüfarztes die Behandlung mit Sildenafil beeinträchtigen können.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: DOPPELT

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
ACTIVE_COMPARATOR: A
Arzneimittel: Sildenafil
3x pro Tag 20 mg TID
Andere Namen:
  • Revatio®
PLACEBO_COMPARATOR: B
ab der 26. Woche wurden alle Patienten offen mit Sildenafil behandelt
Arzneimittel: Placebo
3x pro Tag, 20 mg TID

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Bestimmung der Gehstrecke, die während eines 6-minütigen Gehtests durchgeführt wird; Sauerstoffsättigung und Resistenzverhältnis Rp : Rs während der Untersuchung mit Herzkatheter, beschrieben als Differenz zwischen Visite 1 (Baseline) und Visite 4
Zeitfenster: Besuch 1 und Besuch 4 (nach 26 Wochen)
Besuch 1 und Besuch 4 (nach 26 Wochen)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Zur Normalisierung der Lungengefäßfunktion (Reagibilität und vasoaktive Mediatoren) in Abhängigkeit von der Therapiedauer
Zeitfenster: 78 Wochen
78 Wochen
Parameter der MRT und Echo-Diagnostik
Zeitfenster: 78 Wochen
78 Wochen
Lebensqualität (SF-36)
Zeitfenster: 78 Wochen
78 Wochen
Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung
Zeitfenster: 78 Wochen
78 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Competence Network for Congenital Heart Defects

Mitarbeiter

German Federal Ministry of Education and Research

Ermittler

  • Hauptermittler: Siegrun Mebus, MD, German Heart Institute Munich, Competence Network for Congenital Heart Defects
  • Studienstuhl: Ingram Schulze-Neick, MD, Great Ormond Street Hospital for Sick Children,London

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Dezember 2007

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. Mai 2012

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. Juni 2012

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

21. Dezember 2007

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

21. Dezember 2007

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

4. Januar 2008

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)

6. Juni 2012

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

5. Juni 2012

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2010

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • MP 3.1 Sildenafil

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