Studie fáze 1 prodlouženého dávkování MLN8054 u pacientů s pokročilými malignitami

Kritéria pro zařazení:

Každý pacient musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby mohl být zařazen do studie:

• Má histologicky nebo cytologicky potvrzenou metastazující a/nebo pokročilou malignitu (včetně lymfomů, ale s výjimkou malignit s rozsáhlým postižením kostní dřeně, jako jsou leukémie a mnohočetný myelom), pro kterou standardní léčba nenabízí léčebný nebo život prodlužující potenciál
• Ve věku 18 let a více
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Očekávané přežití delší než 3 měsíce od zařazení do studie
• Radiograficky nebo klinicky hodnotitelný nádor; pro účast v této studii však není nutné měřitelné onemocnění
• Vhodný žilní přístup pro provedení odběru krve pro stanovení plazmatických koncentrací MLN8054

• Ochota získat sériové biopsie kožní punkce a, je-li to možné, mít sériové biopsie nádorové tkáně získané před a po první dávce MLN8054 Poznámka: Jakmile bude stanoven vztah mezi expozicí léku a inhibicí aktivity kinázy Aurora A, pacienti následně zapsaní do studie nebudou muset podstoupit biopsii nádoru nebo kůže.

  8. Zotavení z reverzibilních účinků předchozí antineoplastické terapie, přičemž od poslední expozice cytotoxické chemoterapii nebo radioterapii uplynuly alespoň 4 týdny a od expozice nitrosomočovinám nebo mitomycinu C uplynulo alespoň 6 týdnů. Pacienti léčení plně lidskými monoklonálními protilátkami nesmí mít dostávali léčbu takovými protilátkami po dobu alespoň 6 týdnů a ti, kteří byli léčeni chimérickými monoklonálními protilátkami, nesměli dostávat léčbu takovými protilátkami po dobu alespoň 4 týdnů. Pacienti léčení necytotoxickými léky s malou molekulou (např. inhibitory tyrozinkinázy, jako je Tarceva a hormonálními látkami, jako je Femara®), nesmějí být léčeni těmito léky alespoň 2 týdny před podáním první dávky MLN8054.

• Pacienti mužského pohlaví musí během studie používat vhodnou metodu bariérové ​​antikoncepce (tj. kondomy) a informovat každou sexuální partnerku, že musí také používat spolehlivou metodu antikoncepce (např. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko nebo membránu se spermicidem) a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
• Pacientky musí být postmenopauzální, chirurgicky sterilizované nebo musí být ochotné používat spolehlivé metody antikoncepce (např. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, diafragmu se spermicidem nebo abstinenci) během studie a 3 měsíce po poslední dávce studijní léčby . Měli by informovat každého mužského sexuálního partnera, aby také používal vhodnou metodu bariérové ​​antikoncepce (tj. kondomy).
• Schopný dát informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, a schopen dodržovat protokol

Kritéria vyloučení:

Do studie nebudou zařazeni pacienti splňující kterékoli z následujících vylučovacích kritérií:

• Těhotné nebo kojící
• Velký chirurgický zákrok během 21 dnů před první dávkou studijní léčby
• Infekce vyžadující antibiotickou léčbu během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
• Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou
• Přetrvávající nevolnost nebo zvracení vyšší než 1. stupně závažnosti. Pacienti, kteří vyžadují pokračující léčbu metoklopramidem ke kontrole nevolnosti nebo zvracení do té míry, že jde o stupeň závažnosti 1 nebo nižší, se mohou této studie zúčastnit.
• Průjem vyšší než 1. stupně závažnosti. Pacienti, kteří vyžadují pokračující terapii antimotilitním činidlem ke kontrole průjmu na stupeň 1 nebo nižší, se této studie nemohou zúčastnit.
• Známé onemocnění GI, které by mohlo interferovat s orální absorpcí nebo tolerancí MLN8054
• Obtížné polykání kapslí
• Neschopnost nezůstat nic ústy (NPO), kromě vody a předepsaných léků, 2 hodiny před a 2 hodiny po každé dávce MLN8054
• Dostal více než 4 předchozí cytotoxické chemoterapeutické režimy včetně režimů používaných jako adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie. Počet necytotoxických terapií (např. hormonálních a imunologických), které pacienti mohli podstoupit, není omezen. Inhibitory tyrosinkinázy (např. Tarceva a Iressa®) jsou považovány za necytotoxické sloučeniny.
• Předchozí léčba vysokodávkovanou chemoterapií, definovaná jako chemoterapie vyžadující použití periferní krve nebo podpory kmenových buněk kostní dřeně pro rekonstituci krvetvorby
• Předchozí léčba radiační terapií zahrnující více než nebo rovnou 25 % hematopoeticky aktivní kostní dřeně
• Klinický a/nebo radiografický průkaz mozkových metastáz. Avšak pacienti, kteří mají v anamnéze metastázy do CNS, ale nemají radiografický nebo klinický důkaz reziduálního tumoru (např. po kompletní chirurgické resekci), nejsou vyloučeni z účasti v této studii.
• Absolutní počet neutrofilů <1,5 x 106/ul; počet krevních destiček <100 x 106/ul.
• Sérový kreatinin > 1,6 mg/dl nebo naměřená nebo odhadovaná (Cockcroft-Gaultův vzorec) clearance kreatininu < 30 ml/min
• Bilirubin >1,25násobek horní hranice normálního rozmezí (ULN); aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) >2násobek ULN a alkalická fosfatáza (ALP) >2násobek ULN. Jak AST, tak ALP mohou být zvýšeny až na 5násobek ULN, pokud lze jejich zvýšení důvodně připsat přítomnosti metastatického onemocnění jater a/nebo kostí; avšak ALT musí být za všech okolností < 2násobek ULN.
• Abnormality nebo arytmie na 12svodovém elektrokardiogramu (EKG), které jsou podle názoru zkoušejícího považovány za klinicky významné
• Známý nebo suspektní virus lidské imunodeficience (HIV) pozitivní nebo pozitivní stav povrchového antigenu hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C
• Známá nebo předpokládaná porucha metabolismu nebo vylučování bilirubinu včetně, ale bez omezení na ně, Gilbertova syndromu, Crigler-Najjarova syndromu, Dubin-Johnsonova syndromu a Rotorova syndromu
• Zařazení do studie zkoumaného léku v předchozích 4 týdnech
• Přiznání abúzu alkoholu nebo neschopnost omezit konzumaci alkoholu na ne více než 1 standardní jednotku alkoholu za den během studie a po dobu 21 dnů od poslední dávky studijní léčby. Standardní jednotka alkoholu je definována jako jedno 12 oz pivo, 1,5 oz 80 proof alkoholu nebo jedna 6 oz sklenice vína.

Poznámka: Kritéria 22, 23 a 24 platí pouze pro pacienty, u kterých je plánována biopsie nádorové tkáně.

• aPTT a/nebo PT přesahující ULN
• Známá krvácivá diatéza nebo abnormální krvácení v anamnéze
• Pokračující léčba antikoagulancii (např. aspirin, plavix, coumadin, heparin)