Bezpečnost a účinnost redukce železa flebotomií

Dosavadní stav techniky Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) se stále více používá jako léčba různých maligních a nemaligních stavů. Se zlepšením kondičních režimů a potransplantační péče se stále více příjemců HSCT stává dlouhodobě přeživšími, a proto je stále větší pozornost zaměřena na studium dlouhodobých důsledků úspěšné HSCT.

Přetížení železem je po HSCT překvapivě časté. Patofyziologie přetížení železem nebo siderózy souvisí s transfuzí železa, inhibicí normální erytropoézy a uvolněnými zásobami železa z hepatocytů, nádorových buněk a kostní dřeně. U této populace pacientů je spojena s chronickým onemocněním jater a také se zvýšeným výskytem infekcí. Studie naznačují, že přetížení železem může také ovlivnit přežití v této populaci, jak bylo prokázáno u jiných populací, které jsou náchylné k přetížení železem, jako jsou ty s thalasémií a hereditární hemochromatózou (1,2).

McKay a kol. popsali 76 přeživších alogenní a autologní HSCT, kteří byli alespoň 1 rok po transplantaci [3]. Šedesát sedm (88 %) mělo hladinu feritinu nad normálním rozmezím. 31 (41 %) mělo abnormální jaterní enzymy a 30/31 mělo také zvýšený feritin. V době publikace začalo 10 pacientů program venesekce; všichni vykazovali snížení hladin feritinu a devět pacientů mělo snížení alaninaminotransferázy (ALT). Strasser a kol. prokázali zvýšení koncentrace železa v játrech u 10 po sobě jdoucích pacientů, kteří zemřeli po HSCT [4]. V retrospektivní studii ke stanovení charakteristik chronického onemocnění jater po HSCT bylo zjištěno, že přetížení železem přispívá k chronické jaterní dysfunkci u 52,4 % pacientů po HSCT, kteří měli onemocnění jater (5).

Přetížení železem bylo také spojeno se zvýšenou frekvencí infekcí u příjemců HSCT. Jednocentrická retrospektivní studie pitev provedená po HSCT odhalila souvislost mezi vysokou koncentrací železa v játrech a invazivní infekcí Aspergillus (6). V po sobě jdoucí sérii 263 pacientů s alogenní HSCT se 5 případů mukormykózy vyskytlo u pacientů s těžkým přetížením železem (7).

Přetížení železem před transplantací může mít také negativní vliv na přežití. V prospektivní studii 25 po sobě jdoucích pacientů Altes et al. ukázaly, že velmi vysoká hladina feritinu a vysoká saturace transferinu před kondicionováním byly spojeny se sníženým celkovým přežitím a vysoká saturace transferinu byla spojena se zvýšením mortality související s transplantací (8).

Terapeutická flebotomie je dobře zavedena pro léčbu přetížení železem spojeného s hereditární hemochromatózou (9) a beta talasémií po HSCT (10). Flebotomie byla také studována u pacientů, kteří přežili akutní leukémii s přetížením železem. Franchini a kol. ukázaly, že flebotomie byla v této populaci proveditelná a dobře tolerovaná a vedla k normalizaci feritinu a saturace transferinu (11). Tato studie prokázala proveditelnost flebotomie, ale vliv redukce železa na funkci koncových orgánů nebyl řešen.

Stručně řečeno, přetížení železem je po HSCT běžné a bylo spojeno s řadou nepříznivých biochemických a klinických výsledků. V jiných klinických podmínkách, jako je dědičná hemochromatóza a stavy přetížení transfuzí železem, jako je talasémie, bylo jednoznačně prokázáno, že snížení zásob železa flebotomií nebo chelací snižuje morbiditu i mortalitu. Proto předpokládáme, že snížení přetížení železem po HSCT bude podobně spojeno s nižší morbiditou a mortalitou.

Cíle

1. prokázat bezpečnost a proveditelnost flebotomie ke snížení celkového množství železa v těle u příjemců HSCT
2. demonstrují snížení celkového množství železa v těle snížením saturace feritinu a transferinu a snížením jaterního a srdečního železa
3. demonstrují zlepšení funkce koncových orgánů zlepšením jaterních, srdečních a endokrinních funkcí.

Uspořádání studie Toto je prospektivní jednoramenná studie fáze II navržená k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti snížení celkového množství železa v těle u příjemců HSCT pomocí flebotomie.

Intervence studie Pacienti, kteří jsou způsobilí k účasti a kteří dají informovaný souhlas, podstoupí režim flebotomie následujícím způsobem. Po 60 dnech po transplantaci budou pacienti podstupovat flebotomii 500 ml plné krve měsíčně, celkem 12 ošetření. Před každou flebotomií bude stanoven kompletní krevní obraz a pokud je hladina hemoglobinu nižší než 100 g/l, flebotomie se neprovede. Pacienti nebudou po flebotomii běžně dostávat náhradu krystaloidního objemu. Pokud se však u pacienta objeví synkopa nebo presynkopa, po flebotomích bude následovat infuze 500 ml fyziologického roztoku.

Posouzení bezpečnosti a proveditelnosti Bezpečnost a proveditelnost pravidelné flebotomie bude stanovena posouzením podílu pacientů, kteří mohou dokončit 12 plánovaných flebotomií. Zpoždění ve flebotomii a důvody pro zastavení programu flebotomie budou zdokumentovány. Při každé návštěvě budou mít pacienti komplexní vyšetření před zahájením a po dokončení flebotomie. Toto vyšetření bude zahrnovat stanovení bolesti v místě flebotomie, lokální infekce a posouzení symptomů anémie včetně presynkopy, únavy a dušnosti. Před flebotomií a po ní bude také stanoven puls pacienta, krevní tlak, dechová frekvence a teplota.

Hodnocení nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod V této studii budou zaznamenávány pouze ty nepříznivé příhody, které byly považovány za související s postupy studie. Nežádoucí účinky flebotomie zahrnují: Bolest v místě flebotomie, infekce v místě flebotomie, známky flebotomie, únava, presynkopa, synkopa, dušnost, bakterémie, celulitida v místě flebotomie. Pokles systolického krevního tlaku o více než 20 mmHg po flebotomii bude rovněž považován za nežádoucí příhodu.

Zaznamenány budou pouze závažné nežádoucí příhody související s postupy studie.

Pacienti budou pečlivě vyšetřeni před a po zákroku flebotomie. Nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody související s postupy studie budou hodnoceny v průběhu studie a až 30 dnů po poslední flebotomii.

Posouzení účinnosti Stanovení koncentrace železa Zásoby železa budou měřeny sériově u každého pacienta. Měření se provedou před zahájením flebotomie a 6 měsíců a 12 měsíců po zahájení série 12 flebotomií. Tato hodnocení budou provedena bez ohledu na počet flebotomií, které pacient skutečně podstoupí. Zásoby železa budou odhadnuty měřením hladiny feritinu a saturace transferinu v séru. Celkové tělesné železo bude odhadnuto z koncentrace železa v játrech a v srdci, jak je měřeno zobrazením magnetickou rezonancí (MRI). Gandon a kol. (12) popsali neinvazivní techniku ​​využívající MRI k měření zásob železa v játrech. Železo je paramagnetická látka, která způsobuje lokální nehomogenity magnetického pole vedoucí k rozfázování a ztrátě signálu v MRI. Sekvence gradientního echa jsou nejvíce náchylné na jejich účinky, protože na rozdíl od běžných sekvencí spin-echo nepoužívají 180° přeostřovací pulz. Gandon a kol. použili vícenásobné gradientové echo sekvence, porovnali signál v játrech se sousedním svalem a použili tento poměr ke korelaci s hladinami železa v játrech naměřenými na vzorcích tkáňové biopsie pomocí spektrofotometrické analýzy. Bylo použito více sekvencí, protože nomogram porovnávající poměr signálu L/M je lineární pouze pro malou koncentraci tkáňového železa.

Přesnost MRI techniky následně ověřili Alustiza et al. (13). Měřili koncentraci železa v játrech u 112 pacientů s hladinami železa, které se lišily od normálních (n=68) až po abnormální u pacientů s hereditární hemochromatózou (n=21) a transfuzní hemosiderózou (n=23). Korelační koeficient mezi železem naměřeným MRI ve srovnání s tkáňovou biopsií v této sérii byl 0,957. Tato pozitivní korelace ověřuje Gandonovu techniku.

Vzorky séra budou také odebírány na začátku studie pro screening na nejčastější mutace genu HFE (mutace C282Y a mutace H63D), protože hereditární hemochromatóza je běžná v běžné populaci a může přispívat k přetížení železem u příjemců HSCT. Pacient a rodinný lékař budou informováni o výsledcích vyšetření hemochromatózy a bude dodržován standardní postup.

Stanovení funkce koncových orgánů Vliv přetížení železem bude studován ve třech hlavních oblastech: játra, srdce a endokrinní orgány. Všechna měření budou provedena na začátku a 6 a 12 měsíců po zahájení série 12 flebotomií. Jaterní funkce budou stanoveny měřením jaterních enzymů (alkalická fosfatáza, aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza) a jaterními testy včetně celkového bilirubinu, albuminu a INR. Srdeční funkce bude určena zobrazením magnetickou rezonancí a sérovým mozkovým natriuretickým peptidem a troponinem. Endokrinní funkce bude stanovena měřením sérového LH, FSH, TSH, volného T4, testosteronu (muži) a glukózy nalačno.

Sledování Po dokončení studie budou pacienti nadále sledováni svým hematologem. Pokud je flebotomie bezpečná a proveditelná, jejich lékař se může rozhodnout pokračovat ve flebotomii, ale to by nebyla standardní praxe a v tuto chvíli neexistují důkazy, které by tuto intervenci podporovaly.

Analýza Analýza výsledků této studie bude popisná. Bude veden protokol o screeningu a bude zaznamenán počet pacientů, kteří byli pro tuto studii podrobeni screeningu. Pacienti, kteří jsou způsobilí k účasti a kteří dají informovaný souhlas, budou popsáni podle následujících parametrů: věk, pohlaví, základní indikace k transplantaci, typ transplantace, počet transfuzí červených krvinek přijatých před transplantací, počet transfuzí červených krvinek od začátek kondicionování až do zápisu do studie a výkonnostní stav ECOG v době vstupu do studie. Proveditelnost intervence bude zaznamenána popisem podílu pacientů, kteří dokončí plánovanou sérii 12 flebotomií. Aby bylo možné vzít v úvahu pacienty, kteří nejsou schopni dokončit všech 12 flebotomií, bude také zaznamenán celkový počet skutečných flebotomií provedených ve studii a vyjádřen jako podíl z celkového počtu plánovaných flebotomií. Uvádí se také počet flebotomií na pacienta za časové období. Účinnost intervence bude zaznamenána popisem změn sérového feritinu a saturace transferinu, jaterních enzymů a jaterních funkcí, endokrinních parametrů a jaterních a srdečních zásob železa, jak bylo stanoveno pomocí MRI jater. Srdeční funkce bude také stanovena při vstupu do studie a 6 a 12 měsíců po zahájení série 12 plánovaných flebotomií. Bezpečnost intervence bude zaznamenána vyhodnocením počtu pacientů, kteří měli nežádoucí a/nebo závažné nežádoucí účinky.