Säkerhet och effektivitet av järnreduktion genom flebotomi

Bakgrund Hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) används alltmer som behandling för en mängd olika maligna och icke-maligna tillstånd. Med förbättringar i konditioneringsregimer och vård efter transplantation, blir fler HSCT-mottagare långtidsöverlevande och därför riktas ökad uppmärksamhet på att studera de långsiktiga konsekvenserna av framgångsrik HSCT.

Järnöverbelastning är förvånansvärt vanligt efter HSCT. Patofysiologin för järnöverbelastning eller sideros är relaterad till transfusionsjärn, hämning av normal erytropoes och frigjorda järndepåer från hepatocyter, tumörceller och benmärg. Det är associerat med kronisk leversjukdom i denna patientpopulation, såväl som med ökade infektionsfrekvenser. Studier tyder på att järnöverskott också kan påverka överlevnaden i denna population, vilket har visats i andra populationer som är mottagliga för järnöverskott såsom de med talassemi och ärftlig hemokromatos (1,2).

McKay et al. beskrev 76 överlevande av allogen och autolog HSCT som var minst 1 år efter transplantation (3). Sextiosju (88%) hade en ferritinnivå över det normala intervallet. Trettioen (41%) hade onormala leverenzymer och 30/31 hade också förhöjt ferritin. Vid tidpunkten för publiceringen hade 10 av patienterna påbörjat ett venesektionsprogram; alla visade en minskning av ferritinnivåerna och nio patienter hade en minskning av alaninaminotransferas (ALT). Strasser et al. visade en ökning av järnkoncentrationen i levern hos 10 på varandra följande patienter som dog efter HSCT (4). I en retrospektiv studie för att fastställa egenskaperna för kronisk leversjukdom efter HSCT, ansågs järnöverskott bidra till kronisk leverdysfunktion hos 52,4 % av patienterna efter HSCT som hade leversjukdom (5).

Järnöverskott har också associerats med en ökad infektionsfrekvens hos HSCT-mottagare. En retrospektiv studie med ett enda centrum av obduktioner som utförts efter HSCT avslöjade ett samband mellan hög järnkoncentration i levern och invasiv Aspergillus-infektion (6). I en följd av 263 allogena HSCT-patienter inträffade 5 fall av mukormykos alla hos patienter med allvarlig järnöverbelastning (7).

Järnöverskott före transplantation kan också ha en negativ effekt på överlevnaden. I en prospektiv studie av 25 på varandra följande patienter, Altes et al. visade att en mycket hög ferritinnivå och en hög transferrinmättnad före konditionering var associerad med en minskad total överlevnad och en hög transferrinmättnad var associerad med en ökning av transplantationsrelaterad dödlighet (8).

Terapeutisk flebotomi är väletablerad för behandling av järnöverskott i samband med ärftlig hemokromatos (9) och beta-talassemi efter HSCT (10). Flebotomi har också studerats hos överlevande av akut leukemi med järnöverskott. Franchini et al. visade att flebotomi var genomförbar och väl tolererad i denna population och resulterade i normalisering av ferritin och transferrinmättnad (11). Denna studie visade genomförbarheten av flebotomi men effekten av järnreduktion på ändorganens funktion togs inte upp.

Sammanfattningsvis är järnöverskott vanligt efter HSCT och har associerats med ett antal negativa biokemiska och kliniska resultat. I andra kliniska miljöer, såsom ärftlig hemokromatos och transfusionstillstånd av järnöverskott, såsom talassemi, har minskningen av järndepåer genom flebotomi eller kelatbildning otvetydigt visat sig minska både sjuklighet och dödlighet. Vi postulerar därför att minskningen av järnöverbelastning efter HSCT på liknande sätt kommer att vara associerad med lägre sjuklighet och dödlighet.

Mål

1. demonstrera säkerheten och genomförbarheten av flebotomi för att minska totalkroppens järn hos HSCT-mottagare
2. visa minskning av totalt järn i kroppen genom minskad ferritin- och transferrinmättnad och minskning av lever- och hjärtjärn
3. visa förbättringar i ändorganens funktion genom förbättrad lever-, hjärt- och endokrina funktion.

Studiedesign Detta är en prospektiv, enarmad fas II-studie utformad för att utvärdera säkerheten och effekten av att minska totalkroppens järn hos HSCT-mottagare genom flebotomi.

Studieintervention Patienter som är berättigade att delta och som ger informerat samtycke kommer att genomgå en flebotomikur på följande sätt. Från och med 60 dagar efter transplantationen kommer patienterna att genomgå en flebotomi på 500 ml helblod varje månad för totalt 12 behandlingar. Det kommer att göras en bestämning av det fullständiga blodvärdet före varje flebotomi och om hemoglobinnivån är mindre än 100 g/L kommer flebotomien inte att utföras. Patienter kommer inte rutinmässigt att få kristalloid volymersättning efter flebotomi. Men om en patient upplever synkope eller pre-synkope, kommer efterföljande flebotomier att följas av infusion av 500 ml normal koksaltlösning.

Bedömning av säkerhet och genomförbarhet Säkerheten och genomförbarheten av vanlig flebotomi kommer att bestämmas genom att bedöma andelen patienter som kan genomföra de 12 planerade flebotomierna. Förseningar i flebotomi och skäl för att stoppa flebotomiprogrammet kommer att dokumenteras. Vid varje besök kommer patienterna att ha en omfattande bedömning före start och efter avslutad flebotomi. Denna bedömning kommer att omfatta bestämning av smärta vid flebotomistället, lokal infektion och en bedömning av symtom på anemi inklusive presynkope, trötthet och dyspné. Patientens puls, blodtryck, andningsfrekvens och temperatur kommer också att bestämmas före och efter flebotomien.

Bedömning av biverkningar och allvarliga biverkningar I denna studie kommer endast de biverkningar som anses vara relaterade till studieprocedurer att registreras. Biverkningar vid flebotomi inkluderar: Smärta vid flebotomistället, infektion vid flebotomistället, tecken på flebit, trötthet, presynkope, synkope, dyspné, bakteriemi, cellulit vid flebotomistället. Ett fall i systoliskt blodtryck på mer än 20 mmHg efter flebotomi kommer också att betraktas som en biverkning.

Endast allvarliga biverkningar relaterade till studieprocedurer kommer att registreras.

Patienterna kommer att utvärderas noggrant före och efter flebotomiproceduren. Biverkningar och allvarliga biverkningar relaterade till studieprocedurer kommer att bedömas under hela studien och upp till 30 dagar efter den sista flebotomien.

Bedömning av effektivitet Bestämning av järnkoncentration Järnförråd kommer att mätas seriellt hos varje patient. Mätningar kommer att utföras före starten av flebotomi och 6 månader och 12 månader efter starten av serien om 12 flebotomier. Dessa utvärderingar kommer att göras oberoende av antalet flebotomier som patienten faktiskt genomgår. Järnlagren kommer att uppskattas genom att mäta serumferritin- och transferrinmättnadsnivåer. Totalt järn i kroppen kommer att uppskattas från lever- och hjärtjärnkoncentrationen mätt med magnetisk resonanstomografi (MRT). Gandon et al. (12) beskrev en icke-invasiv teknik som använder MRT för att mäta leverns järndepåer. Järn är ett paramagnetiskt ämne som orsakar lokala magnetfältsinhomogeniteter som leder till fasavveckling och signalförlust vid MRT. Gradientekosekvenser är mest mottagliga för deras effekter eftersom de inte använder en 180° omfokuseringspuls, till skillnad från konventionella spin-ekosekvenser. Gandon et al. använde flera gradientekosekvenser, jämförde signalen i levern med intilliggande muskel och använde detta förhållande för att korrelera med leverjärnnivåer uppmätt på vävnadsbiopsiprover med hjälp av spektrofotometrisk analys. Flera sekvenser användes eftersom nomogrammet som jämför L/M-signalförhållandet är linjärt över endast en liten koncentration av vävnadsjärn.

MRI-teknikens noggrannhet verifierades därefter av Alustiza et al. (13). De mätte leverns järnkoncentration hos 112 patienter med järnnivåer som varierade från normala (n=68) till onormala hos patienter med ärftlig hemokromatos (n=21) och transfusionshemosideros (n=23). Korrelationskoefficienten mellan järn mätt med MRT jämfört med vävnadsbiopsi i denna serie var 0,957. Denna positiva korrelation verifierar Gandon-tekniken.

Serumprover kommer också att samlas in vid baslinjen för att screena för de vanligaste mutationerna av HFE-genen (C282Y-mutation och H63D-mutation) eftersom ärftlig hemokromatos är vanligt i den allmänna befolkningen och kan bidra till järnöverskott hos HSCT-mottagare. Patienten och familjeläkaren kommer att informeras om resultaten av hemokromatostestning och standardpraxis kommer att följas.

Bestämning av ändorganens funktion Effekten av järnöverskott kommer att studeras inom tre huvudområden: lever, hjärta och endokrina organ. Alla mätningar kommer att utföras vid baslinjen och 6 och 12 månader efter starten av serien om 12 flebotomier. Leverfunktionen kommer att bestämmas genom mätning av leverenzymer (alkaliskt fosfatas, aspartataminotransferas och alaninaminotransferas) och leverfunktionstester inklusive totalt bilirubin, albumin och INR. Hjärtfunktionen kommer att bestämmas genom magnetisk resonanstomografi och serumhjärnans natriuretiska peptid och troponin. Endokrin funktion kommer att bestämmas genom mätning av serum LH, FSH, TSH, fritt T4, testosteron (män) och fasteglukos.

Uppföljning Efter avslutad prövning kommer patienterna att fortsätta att följas av sin hematolog. Om flebotomi är säker och genomförbar kan deras läkare välja att fortsätta med flebotomi men detta skulle inte vara standardpraxis och det finns inga bevis för att stödja interventionen just nu.

Analys Analysen av resultaten av denna studie kommer att vara beskrivande. En screeninglogg kommer att föras och antalet patienter som screenats för denna studie kommer att registreras. Patienter som är berättigade att delta och som ger informerat samtycke kommer att beskrivas enligt följande parametrar: ålder, kön, underliggande indikation för transplantation, typ av transplantation, antal röda blodkroppstransfusioner som tagits emot före transplantationen, antal röda blodkroppstransfusioner från start av konditionering fram till studieinskrivning och ECOG-prestationsstatus vid tidpunkten för studiestart. Genomförbarheten av interventionen kommer att registreras genom att beskriva andelen patienter som genomför den planerade serien om 12 flebotomier. För att ta hänsyn till de patienter som inte kan genomföra alla 12 flebotomier, kommer det totala antalet faktiska flebotomier som genomförts i försöket också att registreras och uttryckas som en andel av det totala antalet planerade flebotomier. Antalet flebotomier per patient och tidsperiod kommer också att rapporteras. Effekten av interventionen kommer att registreras genom att beskriva förändringarna i serumferritin och transferrinmättnad, leverenzymer och leverfunktion, endokrina parametrar och lever- och hjärtjärnslager som bestäms av lever-MRT. Hjärtfunktionen kommer också att fastställas vid studiestart och 6 och 12 månader efter starten av serien av 12 planerade flebotomier. Säkerheten för interventionen kommer att registreras genom att utvärdera antalet patienter som hade biverkningar och/eller allvarliga biverkningar.