Flebotomian raudan vähentämisen turvallisuus ja tehokkuus

Tausta Hematopoieettista kantasolusiirtoa (HSCT) käytetään yhä useammin erilaisten pahanlaatuisten ja ei-pahanlaatuisten tilojen hoitona. Kun hoito-ohjelmat ja transplantaation jälkeinen hoito ovat parantuneet, yhä useammat HSCT-saatajat jäävät eloonjääneiksi pitkällä aikavälillä, ja siksi yhä enemmän huomiota kiinnitetään onnistuneen HSCT:n pitkän aikavälin seurausten tutkimiseen.

Raudan ylikuormitus on yllättävän yleistä HSCT:n jälkeen. Raudan liikakuormituksen tai sideroosin patofysiologia liittyy verensiirtoon tulevaan rautaan, normaalin erytropoieesin estämiseen ja maksasoluista, kasvainsoluista ja luuytimestä vapautuviin rautavarastoihin. Se liittyy krooniseen maksasairauteen tässä potilaspopulaatiossa sekä lisääntyneeseen infektiotasoon. Tutkimukset viittaavat siihen, että raudan ylikuormitus voi myös vaikuttaa eloonjäämiseen tässä populaatiossa, kuten on osoitettu muissa raudan liikakuormitukselle alttiissa populaatioissa, kuten talassemiaa ja perinnöllistä hemokromatoosia sairastavilla (1, 2).

McKay et ai. kuvaili 76 allogeenisesta ja autologisesta HSCT:stä eloonjäänyttä, jotka olivat vähintään 1 vuosi transplantaation jälkeen (3). Kuudenkymmentäseitsemän (88 %) ferritiinitaso oli normaalia korkeampi. 31:llä (41 %) oli poikkeavia maksaentsyymiarvoja ja 30/31:llä oli myös kohonnut ferritiini. Julkaisuhetkellä 10 potilaista oli aloittanut venesektio-ohjelman; kaikissa ferritiinitasot laskivat ja yhdeksällä potilaalla alaniiniaminotransferaasi (ALT) laski. Strasser et ai. osoitti maksan rautapitoisuuden nousua 10 peräkkäisellä potilaalla, jotka kuolivat HSCT:n jälkeen (4). Retrospektiivisessä tutkimuksessa, jossa määritettiin kroonisen maksasairauden ominaisuudet HSCT:n jälkeen, raudan ylikuormituksen katsottiin myötävaikuttavan krooniseen maksan toimintahäiriöön 52,4 %:lla potilaista HSCT:n jälkeen, joilla oli maksasairaus (5).

Raudan ylikuormitus on myös yhdistetty lisääntyneeseen infektioiden esiintymistiheyteen HSCT-saajilla. Yhden keskuksen retrospektiivinen tutkimus ruumiinavauksista, jotka suoritettiin HSCT:n jälkeen, paljasti yhteyden korkean maksan rautapitoisuuden ja invasiivisen Aspergillus-infektion välillä (6). 263 allogeenisen HSCT-potilaan peräkkäisessä sarjassa 5 mukormykoositapausta esiintyi potilailla, joilla oli vakava raudan liikakuormitus (7).

Rautaylimäärällä ennen elinsiirtoa voi myös olla negatiivinen vaikutus eloonjäämiseen. 25 peräkkäisen potilaan prospektiivisessa tutkimuksessa Altes et al. osoitti, että erittäin korkea ferritiinitaso ja korkea transferriinisaturaatio ennen kuntoutusta liittyivät alentuneeseen kokonaiseloonjäämiseen ja korkea transferriinin saturaatio liittyi siirtoon liittyvän kuolleisuuden lisääntymiseen (8).

Terapeuttinen flebotomia on vakiintunut perinnölliseen hemokromatoosiin (9) ja beetatalassemiaan liittyvän raudan ylikuormituksen hoidossa HSCT:n jälkeen (10). Flebotomiaa on tutkittu myös akuutista leukemiasta selviytyneillä, joilla on raudan ylikuormitus. Franchini et ai. osoitti, että flebotomia oli mahdollista ja hyvin siedetty tässä populaatiossa ja johti ferritiinin ja transferriinin saturaatioiden normalisoitumiseen (11). Tämä tutkimus osoitti flebotomian toteutettavuuden, mutta raudan vähentämisen vaikutusta elimen toiminnan lopputulokseen ei otettu huomioon.

Yhteenvetona voidaan todeta, että raudan ylikuormitus on yleistä HSCT:n jälkeen, ja se on yhdistetty useisiin haitallisiin biokemiallisiin ja kliinisiin tuloksiin. Muissa kliinisissä olosuhteissa, kuten perinnöllisissä hemokromatoosissa ja verensiirtoon liittyvissä raudan ylikuormitustiloissa, kuten talassemiassa, rautavarastojen vähentämisen flebotomialla tai kelatoimalla on yksiselitteisesti osoitettu vähentävän sekä sairastuvuutta että kuolleisuutta. Siksi oletamme, että raudan ylikuormituksen väheneminen HSCT: n jälkeen liittyy samalla tavalla alhaisempaan sairastumiseen ja kuolleisuuteen.

Tavoitteet

1. osoittaa flebotomian turvallisuuden ja toteutettavuuden vähentämään koko kehon raudan määrää HSCT-saajilla
2. osoittavat kehon kokonaisraudan vähenemisen vähentämällä ferritiini- ja transferriinisaturaatiota ja vähentämällä maksan ja sydämen raudan määrää
3. osoittavat parannuksia pääteelinten toiminnassa parantamalla maksan, sydämen ja hormonitoimintaa.

Tutkimussuunnitelma Tämä on prospektiivinen, yhden haaran vaiheen II koe, jonka tarkoituksena on arvioida koko kehon raudan vähentämisen turvallisuutta ja tehoa HSCT-saajien flebotomialla.

Tutkimusinterventio Potilaille, jotka ovat oikeutettuja osallistumaan ja jotka antavat tietoisen suostumuksensa, suoritetaan flebotomia seuraavalla tavalla. Alkaen 60 päivän kuluttua siirrosta, potilaille tehdään flebotomia 500 ml kokoverta kuukausittain yhteensä 12 käsittelyn ajan. Täydellinen verenkuva määritetään ennen jokaista flebotomiaa, ja jos hemoglobiinitaso on alle 100 g/l, flebotomiaa ei tehdä. Potilaat eivät saa rutiininomaisesti kristalloiditilavuuden korvaamista flebotomian jälkeen. Jos potilas kuitenkin kokee pyörtymisen tai ennen pyörtymistä, seuraavien flebotomioiden jälkeen infusoidaan 500 ml normaalia suolaliuosta.

Turvallisuuden ja toteutettavuuden arviointi Säännöllisen flebotomian turvallisuus ja toteutettavuus määritetään arvioimalla niiden potilaiden osuus, jotka voivat suorittaa 12 suunniteltua flebotomiaa. Flebotomian viivästykset ja syyt flebotomian lopettamiseen dokumentoidaan. Jokaisella käynnillä potilaille tehdään kattava arviointi ennen flebotomian aloittamista ja sen jälkeen. Tämä arviointi sisältää kivun määrittämisen flebotomiakohdassa, paikallisen infektion ja anemian oireiden arvioinnin, mukaan lukien presynkooppi, väsymys ja hengenahdistus. Potilaan pulssi, verenpaine, hengitystiheys ja lämpötila määritetään myös ennen flebotomiaa ja sen jälkeen.

Haittatapahtumien ja vakavien haittatapahtumien arviointi Tässä tutkimuksessa kirjataan vain ne haittatapahtumat, joiden katsotaan liittyvän tutkimustoimenpiteisiin. Flebotomian haittavaikutuksia ovat: kipu flebotomiakohdassa, tulehdus flebotomiakohdassa, todisteet flebiittistä, väsymys, pyörtyminen, pyörtyminen, hengenahdistus, bakteremia, selluliitti flebotomiakohdassa. Myös systolisen verenpaineen lasku yli 20 mmHg flebotomian jälkeen katsotaan haittatapahtumaksi.

Vain tutkimustoimenpiteisiin liittyvät vakavat haittatapahtumat kirjataan.

Potilaat arvioidaan huolellisesti ennen ja jälkeen flebotomiatoimenpiteen. Tutkimustoimenpiteisiin liittyvät haittatapahtumat ja vakavat haittatapahtumat arvioidaan koko tutkimuksen ajan ja enintään 30 päivää viimeisen flebotomian jälkeen.

Tehon arviointi Rautapitoisuuden määrittäminen Rautavarastot mitataan sarjassa jokaisesta potilaasta. Mittaukset suoritetaan ennen flebotomian aloittamista ja 6 kuukauden ja 12 kuukauden kuluttua 12 flebotomian sarjan alkamisesta. Nämä arvioinnit suoritetaan riippumatta potilaalle tosiasiallisesti tehtyjen flebotomioiden lukumäärästä. Rautavarastot arvioidaan mittaamalla seerumin ferritiini- ja transferriinisaturaatiotasot. Kehon kokonaisrauda arvioidaan maksan ja sydämen rautapitoisuuden perusteella magneettikuvauksella (MRI) mitattuna. Gandon et ai. (12) kuvaili ei-invasiivista tekniikkaa, jossa käytettiin MRI:tä maksan rautavarastojen mittaamiseen. Rauta on paramagneettinen aine, joka aiheuttaa paikallisia magneettikenttien epähomogeenisuuksia, jotka johtavat magneettikuvauksessa faasin hajoamiseen ja signaalin menetykseen. Gradienttikaikusekvenssit ovat herkimpiä vaikutuksilleen, koska ne eivät käytä 180° uudelleentarkennuspulssia, toisin kuin perinteiset spin-kaikusekvenssit. Gandon et ai. käytti useita gradienttikaikusekvenssejä, vertasi signaalia maksassa viereiseen lihakseen ja käytti tätä suhdetta korreloidakseen maksan rautatasoja, jotka mitattiin kudosbiopsianäytteistä spektrofotometrisen analyysin avulla. Useita sekvenssejä käytettiin, koska L/M-signaalisuhdetta vertaava nomogrammi on lineaarinen vain pienellä kudosrautapitoisuudella.

MRI-tekniikan tarkkuuden vahvistivat myöhemmin Alustiza et ai. (13). He mittasivat maksan rautapitoisuuden 112 potilaalla, joiden rautatasot vaihtelivat normaalista (n = 68) epänormaaliin potilailla, joilla oli perinnöllinen hemokromatoosi (n = 21) ja verensiirtoon liittyvä hemosideroosi (n = 23). MRI:llä mitatun raudan ja kudosbiopsian välinen korrelaatiokerroin tässä sarjassa oli 0,957. Tämä positiivinen korrelaatio vahvistaa Gandon-tekniikan.

Seeruminäytteitä kerätään myös lähtötilanteessa HFE-geenin yleisimpien mutaatioiden (C282Y-mutaatio ja H63D-mutaatio) seulomiseksi, koska perinnöllinen hemokromatoosi on yleinen väestössä ja voi myötävaikuttaa HSCT-saajien raudan ylikuormitukseen. Potilaalle ja perhelääkärille tiedotetaan hemokromatoositutkimuksen tuloksista ja noudatetaan normaalia käytäntöä.

Pääteelinten toiminnan määrittäminen Raudan ylikuormituksen vaikutusta tutkitaan kolmella pääalueella: maksassa, sydämessä ja endokriinisissä elimissä. Kaikki mittaukset suoritetaan lähtötilanteessa ja 6 ja 12 kuukauden kuluttua 12 flebotomian sarjan alkamisesta. Maksan toiminta määritetään mittaamalla maksaentsyymit (alkalinen fosfataasi, aspartaattiaminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi) ja maksan toimintakokeita, mukaan lukien kokonaisbilirubiini, albumiini ja INR. Sydämen toiminta määritetään magneettikuvauksella ja seerumin aivojen natriureettisella peptidillä ja troponiinilla. Endokriininen toiminta määritetään mittaamalla seerumin LH, FSH, TSH, vapaa T4, testosteroni (miehet) ja paastoglukoosi.

Seuranta Tutkimuksen päätyttyä hematologinsa seuraa potilaita edelleen. Jos flebotomia on turvallinen ja toteutettavissa, lääkäri voi päättää jatkaa flebotomiaa, mutta tämä ei olisi normaali käytäntö, eikä interventiota tue tällä hetkellä näyttöä.

Analyysi Tämän tutkimuksen tulosten analyysi on kuvaileva. Seulontapäiväkirjaa pidetään ja tätä tutkimusta varten seulottujen potilaiden määrä kirjataan. Potilaat, jotka ovat oikeutettuja osallistumaan ja jotka antavat tietoisen suostumuksensa, kuvataan seuraavien parametrien mukaan: ikä, sukupuoli, elinsiirron taustalla oleva indikaatio, siirtotyyppi, ennen siirtoa saatujen punasolusiirtojen määrä, punasolusiirtojen määrä ehdottelun alkamisesta tutkimukseen ilmoittautumiseen asti ja ECOG-suorituskyvyn tilasta tutkimukseen saapumishetkellä. Intervention toteutettavuus kirjataan kuvaamalla niiden potilaiden osuus, jotka suorittavat suunnitellun 12 flebotomian sarjan. Jotta voidaan ottaa huomioon potilaat, jotka eivät pysty suorittamaan kaikkia 12 flebotomiaa, myös tutkimuksessa tehtyjen todellisten flebotomioiden kokonaismäärä kirjataan ja ilmaistaan ​​osuutena suunniteltujen flebotomioiden kokonaismäärästä. Myös flebotomioiden määrä potilasta ja ajanjaksoa kohti raportoidaan. Toimenpiteen tehokkuus kirjataan kuvaamalla muutoksia seerumin ferritiini- ja transferriinisaturaatiossa, maksaentsyymeissä ja maksan toiminnassa, endokriinisissä parametreissa sekä maksan ja sydämen rautavarastoissa maksan magneettikuvauksella määritettynä. Sydämen toiminta määritetään myös tutkimukseen tullessa ja 6 ja 12 kuukauden kuluttua 12 suunnitellun flebotomian sarjan alkamisesta. Toimenpiteen turvallisuus kirjataan arvioimalla niiden potilaiden lukumäärä, joilla oli haitallisia ja/tai vakavia haittatapahtumia.