Sikkerhed og effektivitet af jernreduktion ved flebotomi

Baggrund Hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) bruges i stigende grad som en behandling af en række forskellige maligne og ikke-maligne tilstande. Med forbedringer i konditioneringsregimer og post-transplantationspleje bliver flere HSCT-modtagere langtidsoverlevere, og derfor rettes stigende opmærksomhed mod at studere de langsigtede konsekvenser af vellykket HSCT.

Jernoverbelastning er overraskende almindelig efter HSCT. Patofysiologien ved jernoverbelastning eller siderose er relateret til transfusionsjern, hæmning af normal erytropoiese og frigjorte jernlagre fra hepatocytter, tumorceller og knoglemarv. Det er forbundet med kronisk leversygdom i denne patientpopulation, såvel som med øgede infektionsrater. Undersøgelser tyder på, at jernoverskud også kan påvirke overlevelsen i denne population, som det er blevet vist i andre populationer, der er modtagelige for jernoverskud, såsom dem med thalassæmi og arvelig hæmokromatose (1,2).

McKay et al. beskrev 76 overlevende af allogen og autolog HSCT, som var mindst 1 år efter transplantation (3). Syvogtres (88%) havde et ferritinniveau over normalområdet. Enogtredive (41%) havde unormale leverenzymer og 30/31 havde også forhøjet ferritin. På tidspunktet for offentliggørelsen havde 10 af patienterne påbegyndt et venesektionsprogram; alle viste en reduktion i ferritinniveauer, og ni patienter havde en reduktion i alaninaminotransferase (ALT). Strasser et al. viste en stigning i hepatisk jernkoncentration hos 10 på hinanden følgende patienter, der døde efter HSCT (4). I en retrospektiv undersøgelse for at bestemme karakteristika ved kronisk leversygdom efter HSCT, blev jernoverbelastning anset for at bidrage til kronisk leverdysfunktion hos 52,4 % af patienterne efter HSCT, som havde leversygdom (5).

Jernoverbelastning er også blevet forbundet med en øget infektionshyppighed hos HSCT-recipienter. Et enkeltcenter retrospektivt studie af obduktioner udført efter HSCT afslørede en sammenhæng mellem høj leverjernkoncentration og invasiv Aspergillus-infektion (6). I en på hinanden følgende serie af 263 allogene HSCT-patienter forekom 5 tilfælde af mucormycosis alle hos patienter med alvorlig jernoverbelastning (7).

Overbelastning af jern før transplantation kan også have en negativ effekt på overlevelsen. I en prospektiv undersøgelse af 25 på hinanden følgende patienter har Altes et al. viste, at et meget højt ferritinniveau og en høj transferrinmætning før konditionering var forbundet med en nedsat samlet overlevelse, og en høj transferrinmætning var forbundet med en stigning i transplantationsrelateret dødelighed (8).

Terapeutisk flebotomi er veletableret til behandling af jernoverskud forbundet med arvelig hæmokromatose (9) og beta-thalassæmi efter HSCT (10). Flebotomi er også blevet undersøgt hos overlevende af akut leukæmi med jernoverskud. Franchini et al. viste, at flebotomi var mulig og veltolereret i denne population og resulterede i normalisering af ferritin og transferrinmætning (11). Denne undersøgelse viste gennemførlighed af flebotomi, men effekten af ​​jernreduktion på endeorganfunktionen blev ikke behandlet.

Sammenfattende er jernoverbelastning almindelig efter HSCT og har været forbundet med en række uønskede biokemiske og kliniske resultater. I andre kliniske sammenhænge, ​​såsom arvelig hæmokromatose og transfusions-jernoverbelastningstilstande, såsom thalassæmi, er reduktionen af ​​jernlagre ved phlebotomi eller chelation utvetydigt blevet påvist at reducere både morbiditet og dødelighed. Vi postulerer derfor, at reduktionen af ​​jernoverbelastning efter HSCT tilsvarende vil være forbundet med lavere morbiditet og dødelighed.

Mål

1. demonstrere sikkerheden og gennemførligheden af ​​flebotomi for at reducere total kropsjern hos HSCT-modtagere
2. demonstrere reduktion i total kropsjern ved reduceret ferritin- og transferrinmætning og reduktion i lever- og hjertejern
3. demonstrere forbedringer i endeorganernes funktion ved forbedret lever-, hjerte- og endokrinfunktion.

Undersøgelsesdesign Dette er et prospektivt, enkeltarms fase II-forsøg designet til at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​at reducere total kropsjern hos HSCT-modtagere ved flebotomi.

Undersøgelsesintervention Patienter, der er berettiget til at deltage, og som giver informeret samtykke, vil gennemgå et regime med flebotomi på følgende måde. Fra 60 dage efter transplantationen vil patienterne gennemgå en flebotomi på 500 ml fuldblod hver måned i i alt 12 behandlinger. Der vil være en bestemmelse af det fuldstændige blodtal forud for hver flebotomi, og hvis hæmoglobinniveauet er mindre end 100 g/L, vil flebotomien ikke blive udført. Patienter vil ikke rutinemæssigt modtage krystalloid volumenerstatning efter flebotomien. Men hvis en patient oplever synkope eller præ-synkope, vil efterfølgende flebotomier blive efterfulgt af infusion af 500 ml normalt saltvand.

Vurdering af sikkerhed og gennemførlighed Sikkerheden og gennemførligheden af ​​almindelig flebotomi vil blive bestemt ved at vurdere andelen af ​​patienter, der kan gennemføre de 12 planlagte flebotomier. Forsinkelser i flebotomi og årsager til at stoppe flebotomiprogrammet vil blive dokumenteret. Ved hvert besøg vil patienterne få en omfattende vurdering forud for påbegyndelse og efter afslutning af flebotomien. Denne vurdering vil omfatte bestemmelse af smerte ved flebotomistedet, lokal infektion og en vurdering af symptomer på anæmi, herunder præsynkope, træthed og dyspnø. Patientens puls, blodtryk, respirationsfrekvens og temperatur vil også blive bestemt før og efter flebotomien.

Vurdering af uønskede hændelser og alvorlige hændelser I denne undersøgelse vil kun de uønskede hændelser, der menes at være relateret til undersøgelsesprocedurer, blive registreret. Bivirkninger ved flebotomi omfatter: Smerter ved flebotomistedet, infektion ved flebotomistedet, tegn på flebitis, træthed, præsynkope, synkope, dyspnø, bakteriæmi, cellulitis ved flebotomistedet. Et fald i systolisk blodtryk på mere end 20 mmHg efter flebotomi vil også blive betragtet som en bivirkning.

Kun alvorlige bivirkninger relateret til undersøgelsesprocedurer vil blive registreret.

Patienterne vil blive nøje vurderet før og efter flebotomiproceduren. Uønskede hændelser og alvorlige bivirkninger relateret til undersøgelsesprocedurer vil blive vurderet gennem hele undersøgelsen og op til 30 dage efter den sidste flebotomi.

Vurdering af effektivitet Bestemmelse af jernkoncentration Jerndepoter vil blive målt serielt hos hver patient. Målinger vil blive udført før starten af ​​flebotomi og 6 måneder og 12 måneder efter starten af ​​serien på 12 flebotomier. Disse evalueringer vil blive foretaget uanset antallet af flebotomier, som patienten faktisk gennemgår. Jernlagre vil blive estimeret ved at måle serumferritin og transferrinmætningsniveauer. Total kropsjern vil blive estimeret ud fra lever- og hjertejernkoncentration målt ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Gandon et al. (12) beskrev en ikke-invasiv teknik ved hjælp af MR til at måle jernlagre i leveren. Jern er et paramagnetisk stof, som forårsager lokale magnetfeltinhomogeniteter, der fører til defasering og signaltab i MR. Gradient-ekkosekvenser er mest modtagelige for deres virkninger, fordi de ikke bruger en 180° genfokuseringsimpuls i modsætning til konventionelle spin-ekkosekvenser. Gandon et al. brugte multiple gradient-ekkosekvenser, sammenlignede signalet i leveren med tilstødende muskel og brugte dette forhold til at korrelere med hepatiske jernniveauer målt på vævsbiopsiprøver ved hjælp af spektrofotometrisk analyse. Flere sekvenser blev brugt, fordi nomogrammet, der sammenligner L/M-signalforholdet, er lineært over kun en lille koncentration af vævsjern.

Nøjagtigheden af ​​MR-teknikken blev efterfølgende verificeret af Alustiza et al. (13). De målte hepatisk jernkoncentration hos 112 patienter med jernniveauer, der varierede fra normalt (n=68) til unormalt hos patienter med arvelig hæmokromatose (n=21) og transfusionshæmosiderose (n=23). Korrelationskoefficienten mellem jern målt ved MRI sammenlignet med vævsbiopsi i denne serie var 0,957. Denne positive korrelation bekræfter Gandon-teknikken.

Serumprøver vil også blive indsamlet ved baseline for at screene for de mest almindelige mutationer af HFE-genet (C282Y-mutation og H63D-mutation), da arvelig hæmokromatose er almindelig i den generelle befolkning og kan bidrage til jernoverbelastning hos HSCT-modtagere. Patienten og familielægen vil blive informeret om resultaterne af hæmokromatosetest, og standardpraksis vil blive fulgt.

Bestemmelse af endeorganfunktion Effekten af ​​jernoverbelastning vil blive undersøgt på tre hovedområder: lever, hjerte og endokrine organer. Alle målinger vil blive udført ved baseline og 6 og 12 måneder efter starten af ​​serien på 12 flebotomier. Leverfunktionen vil blive bestemt ved måling af leverenzymer (alkalisk fosfatase, aspartataminotransferase og alaninaminotransferase) og leverfunktionstest inklusive total bilirubin, albumin og INR. Hjertefunktionen vil blive bestemt af magnetisk resonansbilleddannelse og serum-hjerne-natriuretisk peptid og troponin. Endokrin funktion vil blive bestemt ved måling af serum LH, FSH, TSH, fri T4, testosteron (mænd) og fastende glukose.

Opfølgning Efter afslutning af forsøget vil patienterne fortsat blive fulgt af deres hæmatolog. Hvis flebotomien er sikker og gennemførlig, kan deres læge vælge at fortsætte med flebotomi, men dette ville ikke være standardpraksis, og der er ikke bevis for at understøtte interventionen på nuværende tidspunkt.

Analyse Analysen af ​​resultaterne af denne undersøgelse vil være beskrivende. Der føres en screeningslog, og antallet af patienter, der screenes til denne undersøgelse, vil blive registreret. Patienter, der er berettiget til at deltage, og som giver informeret samtykke, vil blive beskrevet efter følgende parametre: alder, køn, underliggende indikation for transplantation, type transplantation, antal røde blodlegemer modtaget før transplantation, antal røde blodlegemer fra start af konditionering indtil studietilmelding og ECOG-præstationsstatus på tidspunktet for studiestart. Gennemførligheden af ​​interventionen vil blive registreret ved at beskrive andelen af ​​patienter, der gennemfører den planlagte serie på 12 flebotomier. For at tage højde for de patienter, der ikke er i stand til at gennemføre alle 12 flebotomier, vil det samlede antal faktiske flebotomier udført i forsøget også blive registreret og udtrykt som en andel af det samlede antal planlagte flebotomier. Antallet af flebotomier pr. patient pr. tidsperiode vil også blive rapporteret. Effektiviteten af ​​interventionen vil blive registreret ved at beskrive ændringerne i serumferritin og transferrinmætning, leverenzymer og leverfunktion, endokrine parametre og lever- og hjertejernlagre som bestemt ved lever-MR. Hjertefunktionen vil også blive bestemt ved studiestart og 6 og 12 måneder efter starten af ​​serien af ​​12 planlagte flebotomier. Sikkerheden af ​​interventionen vil blive registreret ved at evaluere antallet af patienter, der havde uønskede og/eller alvorlige bivirkninger.