A phlebotomiás vasredukció biztonságossága és hatékonysága

Háttér A hematopoietikus őssejt-transzplantációt (HSCT) egyre gyakrabban alkalmazzák különféle rosszindulatú és nem rosszindulatú állapotok kezelésére. A kondicionálási rendek és a transzplantáció utáni gondozás javulásával egyre több HSCT-recipiens válik hosszú távú túlélővé, ezért egyre nagyobb figyelem irányul a sikeres HSCT hosszú távú következményeinek tanulmányozására.

A vastúlterhelés meglepően gyakori a HSCT után. A vastúlterhelés vagy siderosis patofiziológiája a transzfúziós vashoz, a normál erythropoiesis gátlásához és a májsejtekből, tumorsejtekből és csontvelőből felszabaduló vasraktárakhoz kapcsolódik. Ebben a betegpopulációban krónikus májbetegséggel, valamint a fertőzések megnövekedett arányával jár. A vizsgálatok azt sugallják, hogy a vastúlterhelés ebben a populációban is befolyásolhatja a túlélést, amint azt más olyan populációkban is kimutatták, amelyek érzékenyek a vas túlterhelésére, például a talaszémiában és az örökletes hemochromatosisban szenvedőkben (1, 2).

McKay et al. 76 allogén és autológ HSCT túlélőt írt le, akik legalább 1 évvel a transzplantáció után voltak (3). Hatvanhét (88%) ferritinszintje a normál tartomány felett volt. Harmincegyen (41%) kóros májenzimeket mutattak, és 30/31-nél a ferritinszint is emelkedett. A publikáció időpontjában a betegek közül 10-en vettek részt veneszekciós programban; mindegyiknél csökkent a ferritinszint, és kilenc betegnél csökkent az alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje. Strasser et al. a máj vaskoncentrációjának növekedését mutatta 10 egymást követő, HSCT után elhunyt betegnél (4). Egy retrospektív vizsgálatban, amely a HSCT utáni krónikus májbetegség jellemzőit határozta meg, úgy érezték, hogy a vastúlterhelés hozzájárult a krónikus májműködési zavarokhoz a HSCT utáni májbetegségben szenvedő betegek 52,4%-ánál (5).

A vastúlterhelést a fertőzések megnövekedett gyakoriságával is összefüggésbe hozták a HSCT-recipienseknél. A HSCT után végzett boncolás egyközpontos retrospektív vizsgálata összefüggést mutatott ki a magas máj vaskoncentrációja és az invazív Aspergillus fertőzés között (6). Egy 263 allogén HSCT-betegből álló egymást követő sorozatban 5 mucormycosisos eset fordult elő súlyos vastúlterhelésben szenvedő betegeknél (7).

A transzplantáció előtti vastúlterhelés szintén negatív hatással lehet a túlélésre. Egy 25 egymást követő betegen végzett prospektív vizsgálatban Altes et al. kimutatták, hogy a nagyon magas ferritinszint és a magas transzferrin telítettség a kondicionálás előtt csökkent általános túléléssel, a magas transzferrin telítettség pedig a transzplantációval kapcsolatos mortalitás növekedésével járt (8).

A terápiás phlebotomia jól bevált az örökletes hemochromatosishoz (9) és a HSCT utáni béta-talaszémiához kapcsolódó vastúlterhelés kezelésére (10). A phlebotomiát vastúlterheléssel járó akut leukémia túlélőinél is tanulmányozták. Franchini et al. kimutatta, hogy a phlebotomia kivitelezhető és jól tolerálható ebben a populációban, és a ferritin és transzferrin telítettség normalizálódását eredményezte (11). Ez a tanulmány bebizonyította a phlebotomia megvalósíthatóságát, de a vasredukciónak a szerv végfunkciójára gyakorolt ​​hatásával nem foglalkoztak.

Összefoglalva, a vastúlterhelés gyakori a HSCT után, és számos káros biokémiai és klinikai eredménnyel járt együtt. Más klinikai körülmények között, mint például az örökletes hemochromatosis és a transzfúziós vastúlterhelési állapotok, például a talaszémia, a vasraktárak phlebotomiával vagy kelátképzéssel történő csökkentése egyértelműen bizonyítottan csökkenti a morbiditást és a mortalitást is. Ezért feltételezzük, hogy a vas túlterhelésének csökkentése a HSCT után hasonlóan alacsonyabb morbiditással és mortalitással jár.

Célok

1. bemutatni a phlebotomia biztonságosságát és megvalósíthatóságát a teljes test vastartalmának csökkentésére HSCT-ben részesülőkben
2. bizonyítja a szervezet teljes vastartalmának csökkenését a ferritin és transzferrin telítettségének, valamint a máj és a szív vastartalmának csökkenésével
3. a végszervek működésének javulását mutatják a máj-, szív- és endokrin funkciók javulásával.

Vizsgálatterv Ez egy prospektív, egykarú, II. fázisú vizsgálat, amelynek célja a teljes test vasszintjének csökkentése biztonságosságának és hatékonyságának értékelése HSCT-recipienseknél phlebotomiával.

Vizsgálati beavatkozás Azok a betegek, akik jogosultak a részvételre és tájékozott beleegyezésüket adják, flebotómiás kezelésen esnek át a következő módon. A transzplantációt követő 60. naptól kezdve a betegek havonta 500 ml teljes vérből flebotómián esnek át, összesen 12 kezeléssel. Minden egyes flebotómia előtt meg kell határozni a teljes vérképet, és ha a hemoglobinszint kevesebb, mint 100 g/l, a phlebotomiára nem kerül sor. A betegek rutinszerűen nem kapnak krisztalloid térfogatpótlást a flebotómia után. Ha azonban a beteg ájulást vagy pre-szinkópiát tapasztal, a következő phlebotomiákat 500 ml normál sóoldat infúziója követi.

A biztonság és a megvalósíthatóság értékelése A rendszeres phlebotomia biztonságosságát és megvalósíthatóságát a 12 tervezett phlebotomiát elvégezni képes betegek arányának felmérésével határozzák meg. A phlebotomia késéseit és a phlebotomiás program leállításának okait dokumentálni kell. Minden egyes látogatás alkalmával a betegek átfogó értékelést kapnak a flebotómia megkezdése előtt és befejezése után. Ez az értékelés magában foglalja a fájdalom meghatározását a phlebotomia helyén, a helyi fertőzést és a vérszegénység tüneteinek felmérését, beleértve a preszinkópiát, a fáradtságot és a nehézlégzést. A beteg pulzusát, vérnyomását, légzésszámát és hőmérsékletét a phlebotomia előtt és után is meghatározzák.

A nemkívánatos események és súlyos nemkívánatos események értékelése Ebben a vizsgálatban csak azokat a nemkívánatos eseményeket rögzítjük, amelyekről úgy gondoljuk, hogy a vizsgálati eljárásokhoz kapcsolódnak. A phlebotomiás nemkívánatos események a következők: Fájdalom a phlebotomia helyén, fertőzés a phlebotomia helyén, phlebitis, fáradtság, presyncope, syncope, dyspnoe, bakteremia, cellulitisz a phlebotomia helyén. A szisztolés vérnyomás 20 Hgmm-nél nagyobb csökkenése a flebotómia után szintén nemkívánatos eseménynek minősül.

Csak a vizsgálati eljárásokkal kapcsolatos súlyos nemkívánatos események kerülnek rögzítésre.

A betegeket gondosan megvizsgálják a phlebotomiás eljárás előtt és után. A vizsgálati eljárásokkal kapcsolatos nemkívánatos eseményeket és súlyos nemkívánatos eseményeket a vizsgálat során és az utolsó phlebotomiát követő 30 napig értékelni kell.

A hatásosság értékelése A vaskoncentráció meghatározása A vasraktárakat sorozatosan mérik minden egyes betegnél. A méréseket a phlebotomia megkezdése előtt, valamint a 12 phlebotomiából álló sorozat kezdete után 6 és 12 hónap elteltével kell elvégezni. Ezeket az értékeléseket a páciens ténylegesen átesett flebotómiák számától függetlenül elvégzik. A vasraktárakat a szérum ferritin és transzferrin telítettségi szintjének mérésével becsülik meg. A test teljes vastartalmát a máj és a szív vaskoncentrációja alapján becsülik meg, amelyet mágneses rezonancia képalkotással (MRI) mérnek. Gandon et al. (12) egy non-invazív technikát írt le MRI segítségével a máj vasraktárainak mérésére. A vas egy paramágneses anyag, amely a helyi mágneses tér inhomogenitását okozza, ami az MRI-ben fáziszavarhoz és jelvesztéshez vezet. A gradiens visszhangszekvenciák a leginkább érzékenyek a hatásukra, mivel nem használnak 180°-os újrafókuszáló impulzust, ellentétben a hagyományos spin-echo szekvenciákkal. Gandon et al. több gradiens echo szekvenciát használt, összehasonlította a májban lévő jelet a szomszédos izomzattal, és ezt az arányt használta a szövetbiopsziás mintákon spektrofotometriás analízissel mért májvasszintek korrelálására. Több szekvenciát használtunk, mivel az L/M jelarányt összehasonlító nomogram csak kis szöveti vaskoncentráción lineáris.

Az MRI technika pontosságát ezt követően Alustiza et al. (13). 112 olyan betegnél mérték a máj vaskoncentrációját, akiknél a vasszint a normáltól (n=68) a kórosig változott örökletes hemochromatosisban (n=21) és transzfúziós hemosiderosisban (n=23) szenvedő betegeknél. Az MRI-vel mért vas és a szövetbiopszia közötti korrelációs együttható ebben a sorozatban 0,957 volt. Ez a pozitív korreláció igazolja a Gandon-technikát.

A kiinduláskor szérummintákat is gyűjtenek a HFE gén leggyakoribb mutációinak (C282Y mutáció és H63D mutáció) szűrésére, mivel az örökletes hemochromatosis gyakori az általános populációban, és hozzájárulhat a HSCT-recipiensek vastúlterheléséhez. A hemochromatosis vizsgálat eredményéről a beteget és a háziorvost tájékoztatják, és betartják a szokásos gyakorlatot.

A végszervek működésének meghatározása A vastúlterhelés hatását három fő területen vizsgáljuk: máj, szív és endokrin szervek. Minden mérést a kiinduláskor, valamint a 12 phlebotomiából álló sorozat kezdete után 6 és 12 hónappal végeznek el. A májműködést a májenzimek (alkáli foszfatáz, aszpartát-aminotranszferáz és alanin-aminotranszferáz) mérésével és májfunkciós vizsgálatokkal határozzák meg, beleértve az összbilirubint, albumint és INR-t. A szívműködést mágneses rezonancia képalkotás és a szérum agy natriuretikus peptidje és troponinja határozza meg. Az endokrin funkciót a szérum LH, FSH, TSH, szabad T4, tesztoszteron (férfiak) és éhomi glükóz mérésével határozzák meg.

Nyomon követés A vizsgálat befejezése után a betegeket továbbra is hematológusuk követi. Ha a phlebotomia biztonságos és kivitelezhető, orvosuk dönthet úgy, hogy folytatja a phlebotomiát, de ez nem lenne bevett gyakorlat, és jelenleg nincs bizonyíték a beavatkozás alátámasztására.

Elemzés A tanulmány eredményeinek elemzése leíró jellegű. Szűrési naplót vezetünk, és rögzítjük az ehhez a vizsgálathoz szűrt betegek számát. A részvételre jogosult és tájékozott beleegyezését adó betegek leírása a következő paraméterek szerint történik: életkor, nem, a transzplantáció alapjavallata, a transzplantáció típusa, a transzplantációt megelőzően kapott vörösvértest-transzfúziók száma, a szervezetből származó vörösvértest-transzfúziók száma. a kondicionálás kezdete a tanulmányba való beiratkozásig és az ECOG teljesítmény állapota a vizsgálatba való belépés időpontjában. A beavatkozás megvalósíthatóságát a tervezett 12 phlebotomiás sorozatot teljesítő betegek arányának leírásával rögzítjük. Annak érdekében, hogy figyelembe vegyük azokat a betegeket, akik nem képesek mind a 12 flebotómiát elvégezni, a vizsgálat során ténylegesen végrehajtott flebotomiák teljes számát is rögzítjük, és a tervezett phlebotomiák teljes számának arányában fejezzük ki. A phlebotomiák száma betegenként és időszakonként szintén jelenteni fog. A beavatkozás hatékonyságát a szérum ferritin és transzferrin szaturáció, a májenzimek és a májfunkció, az endokrin paraméterek, valamint a máj és a szív vasraktárainak máj MRI-vel meghatározott változásainak leírásával rögzítjük. A szívműködést is meghatározzák a vizsgálat megkezdésekor, valamint 6 és 12 hónappal a 12 tervezett phlebotomiás sorozat kezdete után. A beavatkozás biztonságosságát a nemkívánatos és/vagy súlyos nemkívánatos eseményekkel rendelkező betegek számának értékelésével rögzítik.