通过放血减少铁的安全性和有效性

背景 造血干细胞移植 (HSCT) 越来越多地用于治疗各种恶性和非恶性疾病。 随着预处理方案和移植后护理的改进，更多的 HSCT 接受者正在成为长期幸存者，因此越来越多的注意力被引导到研究成功 HSCT 的长期后果。

HSCT 后铁过载非常普遍。 铁过载或铁沉着症的病理生理学与输注铁、抑制正常红细胞生成以及从肝细胞、肿瘤细胞和骨髓中释放铁储存有关。 它与该患者群体的慢性肝病以及感染率增加有关。 研究表明，铁过载也可能影响该人群的生存，正如其他易受铁过载影响的人群（如地中海贫血和遗传性血色素沉着症患者）所显示的那样 (1,2)。

麦凯等人。描述了移植后至少 1 年的同种异体和自体 HSCT 的 76 名幸存者 (3)。 六十七 (88%) 人的铁蛋白水平高于正常范围。 31 人 (41%) 的肝酶异常，30/31 的人也有升高的铁蛋白。 在本文发表时，其中 10 名患者已经开始了静脉切开术；所有人都显示铁蛋白水平降低，9 名患者的丙氨酸转氨酶 (ALT) 降低。 斯特拉瑟等人。表明在 HSCT 后死亡的 10 名连续患者的肝铁浓度增加 (4)。 在一项确定 HSCT 后慢性肝病特征的回顾性研究中，52.4% 的 HSCT 后患有肝病的患者认为铁过载导致慢性肝功能障碍 (5)。

铁过载也与 HSCT 受者感染频率增加有关。 对 HSCT 后进行的尸检进行的单中心回顾性研究揭示了高肝铁浓度与侵袭性曲霉菌感染之间的关联 (6)。 在 263 名异基因 HSCT 患者的连续系列中，5 例毛霉菌病均发生在严重铁过载的患者中 (7)。

移植前的铁过载也可能对生存有负面影响。 在 25 名连续患者的前瞻性研究中，Altes 等人。表明，调理前非常高的铁蛋白水平和高转铁蛋白饱和度与总体存活率降低相关，而高转铁蛋白饱和度与移植相关死亡率增加相关 (8)。

治疗性静脉切开术已被广泛用于治疗与遗传性血色素沉着症 (9) 和 HSCT 后的β地中海贫血 (10) 相关的铁过载。 还对铁过载的急性白血病幸存者进行了放血研究。 Franchini 等。表明放血在该人群中是可行的且耐受性良好，并导致铁蛋白和转铁蛋白饱和度正常化 (11)。 这项研究证明了放血的可行性，但没有解决铁减少对终末器官功能的影响。

总之，铁过载在 HSCT 后很常见，并且与许多不良生化和临床结果有关。 在其他临床环境中，例如遗传性血色素沉着症和输血铁过载状态（例如地中海贫血），已明确证明通过放血或螯合减少铁储存可降低发病率和死亡率。 因此，我们假设 HSCT 后铁过载的减少同样与较低的发病率和死亡率相关。

目标

1. 证明静脉切开术降低 HSCT 受者体内铁总量的安全性和可行性
2. 通过降低铁蛋白和转铁蛋白饱和度以及肝脏和心脏铁的减少来证明全身铁的减少
3. 通过改善肝脏、心脏和内分泌功能来证明终末器官功能的改善。

研究设计 这是一项前瞻性单臂 II 期试验，旨在评估通过放血降低 HSCT 受者全身铁含量的安全性和有效性。

研究干预 有资格参加并给予知情同意的患者将按照以下方式接受静脉切开术方案。 移植后 60 天后开始，患者将每月接受 500 mL 全血的静脉切开术，共进行 12 次治疗。 每次放血前都会确定全血细胞计数，如果血红蛋白水平低于 100 g/L，则不会进行放血。 放血后患者不会常规接受晶体体积置换。 但是，如果患者出现晕厥或先兆晕厥，随后的静脉切开术将输注 500 mL 生理盐水。

安全性和可行性评估 定期采血的安全性和可行性将通过评估能够完成 12 次计划采血的患者比例来确定。 将记录采血延迟和停止采血计划的原因。 在每次就诊时，患者将在开始放血前和完成放血后进行全面评估。 该评估将包括确定静脉切开部位的疼痛、局部感染以及评估贫血症状，包括先兆晕厥、疲劳和呼吸困难。 患者的脉搏、血压、呼吸频率和体温也将在静脉切开术之前和之后确定。

不良事件和严重不良事件的评估 在这项研究中，只会记录那些感觉与研究程序相关的不良事件。 采血不良事件包括：采血部位疼痛、采血部位感染、静脉炎证据、疲劳、先兆晕厥、晕厥、呼吸困难、菌血症、采血部位蜂窝组织炎。 采血后收缩压下降超过 20 mmHg 也将被视为不良事件。

只会记录与研究程序相关的严重不良事件。

患者将在放血手术前后接受仔细评估。 与研究程序相关的不良事件和严重不良事件将在整个研究过程中以及最后一次放血后 30 天内进行评估。

功效的评估铁浓度的测定将连续测量每位患者的铁储存。 将在静脉切开术开始之前以及 12 次静脉切开术系列开始后的 6 个月和 12 个月进行测量。 无论患者实际接受了多少次静脉切开术，都将进行这些评估。 将通过测量血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度水平来估计铁储存量。 将通过磁共振成像 (MRI) 测量的肝脏和心脏铁浓度来估计全身铁。 甘登等。 (12) 描述了一种使用 MRI 测量肝脏铁储存的非侵入性技术。 铁是一种顺磁性物质，它会导致局部磁场不均匀，从而导致 MRI 中的去相位和信号丢失。 与传统的自旋回波序列不同，梯度回波序列最容易受到它们的影响，因为它们不使用 180° 重新聚焦脉冲。 甘登等。使用多个梯度回波序列，将肝脏中的信号与相邻肌肉进行比较，并使用该比率与使用分光光度分析在组织活检样本上测量的肝铁水平相关联。 使用多个序列是因为比较 L/M 信号比的诺模图仅在少量组织铁浓度上呈线性。

Alustiza 等人随后验证了 MRI 技术的准确性。 (13). 他们测量了 112 名患有遗传性血色素沉着症 (n=21) 和输血性含铁血黄素沉着症 (n=23) 的患者的肝铁浓度，这些患者的铁水平从正常 (n=68) 到异常不等。 在该系列中，通过 MRI 测量的铁与组织活检之间的相关系数为 0.957。 这种正相关验证了 Gandon 技术。

还将在基线收集血清样本以筛查 HFE 基因最常见的突变（C282Y 突变和 H63D 突变），因为遗传性血色素沉着症在一般人群中很常见，可能导致 HSCT 接受者铁过载。 患者和家庭医生将被告知血色素沉着症检测的结果，并遵循标准做法。

终末器官功能的测定 将在三个主要领域研究铁过载的影响：肝脏、心脏和内分泌器官。 所有测量将在基线以及 12 次静脉切开术系列开始后的 6 个月和 12 个月时进行。 肝功能将通过测量肝酶（碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶）和肝功能测试（包括总胆红素、白蛋白和 INR）来确定。 心脏功能将通过磁共振成像和血清脑利钠肽和肌钙蛋白来确定。 内分泌功能将通过测量血清 LH、FSH、TSH、游离 T4、睾酮（男性）和空腹血糖来确定。

随访 试验完成后，患者将继续接受血液科医生的随访。 如果采血安全可行，他们的医生可能会选择继续采血，但这不是标准做法，目前没有证据支持干预。

分析 本研究结果的分析将是描述性的。 将保留筛查日志并记录为此研究筛查的患者人数。 将根据以下参数描述有资格参与并给予知情同意的患者：年龄、性别、移植的潜在指征、移植类型、移植前接受的红细胞输注次数、来自开始调理直至参加研究和进入研究时的 ECOG 表现状态。 干预的可行性将通过描述完成计划的 12 次静脉切开术系列的患者比例来记录。 为了考虑无法完成所有 12 次采血的患者，试验中实际进行的采血总数也将被记录并表示为计划采血总数的比例。 还将报告每个患者每个时间段的放血次数。 干预的效果将通过描述血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度、肝酶和肝功能、内分泌参数以及肝脏和心脏铁储存的变化来记录，这些变化由肝脏 MRI 确定。 心脏功能也将在研究开始时以及 12 次计划的静脉切开术系列开始后 6 个月和 12 个月时确定。 干预的安全性将通过评估发生不良和/或严重不良事件的患者人数来记录。