Sicherheit und Wirksamkeit der Eisenreduktion durch Phlebotomie

Hintergrund Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSCT) wird zunehmend zur Behandlung einer Vielzahl von malignen und nicht-malignen Erkrankungen eingesetzt. Mit Verbesserungen der Konditionierungsschemata und der Nachsorge nach der Transplantation werden mehr HSCT-Empfänger zu Langzeitüberlebenden, und daher wird zunehmende Aufmerksamkeit auf die Untersuchung der Langzeitfolgen einer erfolgreichen HSCT gelenkt.

Eisenüberladung ist nach HSZT überraschend häufig. Die Pathophysiologie der Eisenüberladung oder Siderose hängt mit transfusionsbedingtem Eisen, der Hemmung der normalen Erythropoese und der Freisetzung von Eisenvorräten aus Hepatozyten, Tumorzellen und Knochenmark zusammen. Es ist bei dieser Patientenpopulation mit einer chronischen Lebererkrankung sowie mit erhöhten Infektionsraten verbunden. Studien deuten darauf hin, dass eine Eisenüberladung auch das Überleben in dieser Population beeinträchtigen kann, wie es in anderen Populationen gezeigt wurde, die anfällig für Eisenüberladung sind, wie z. B. bei Personen mit Thalassämie und erblicher Hämochromatose (1,2).

McKayet al. beschrieben 76 Überlebende einer allogenen und autologen HSCT, die mindestens 1 Jahr nach der Transplantation waren (3). Siebenundsechzig (88 %) hatten einen Ferritinspiegel über dem normalen Bereich. Einunddreißig (41 %) hatten abnormale Leberenzyme und 30/31 hatten auch erhöhtes Ferritin. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung hatten 10 der Patienten mit einem Aderlassprogramm begonnen; alle zeigten eine Verringerung des Ferritinspiegels und neun Patienten hatten eine Verringerung der Alanin-Aminotransferase (ALT). Straßer et al. zeigten einen Anstieg der hepatischen Eisenkonzentration bei 10 aufeinanderfolgenden Patienten, die nach HSCT starben (4). In einer retrospektiven Studie zur Bestimmung der Merkmale einer chronischen Lebererkrankung nach HSZT wurde bei 52,4 % der Patienten mit Lebererkrankung nach HSZT festgestellt, dass eine Eisenüberladung zu einer chronischen Leberfunktionsstörung beiträgt (5).

Eine Eisenüberladung wurde auch mit einer erhöhten Infektionshäufigkeit bei HSCT-Empfängern in Verbindung gebracht. Eine monozentrische retrospektive Studie von Autopsien, die nach einer HSZT durchgeführt wurden, zeigte einen Zusammenhang zwischen einer hohen Eisenkonzentration in der Leber und einer invasiven Aspergillus-Infektion (6). In einer aufeinanderfolgenden Serie von 263 allogenen HSCT-Patienten traten 5 Fälle von Mukormykose alle bei Patienten mit schwerer Eisenüberladung auf (7).

Eine Eisenüberladung vor der Transplantation kann sich ebenfalls negativ auf das Überleben auswirken. In einer prospektiven Studie mit 25 konsekutiven Patienten zeigten Altes et al. zeigten, dass ein sehr hoher Ferritinspiegel und eine hohe Transferrinsättigung vor der Konditionierung mit einem verkürzten Gesamtüberleben und eine hohe Transferrinsättigung mit einer erhöhten Transplantationsmortalität einhergingen (8).

Die therapeutische Phlebotomie ist zur Behandlung von Eisenüberladung im Zusammenhang mit hereditärer Hämochromatose (9) und Beta-Thalassämie nach HSZT (10) gut etabliert. Phlebotomie wurde auch bei Überlebenden von akuter Leukämie mit Eisenüberladung untersucht. Franchiniet al. zeigten, dass die Phlebotomie in dieser Population durchführbar und gut verträglich war und zu einer Normalisierung der Ferritin- und Transferrinsättigung führte (11). Diese Studie demonstrierte die Machbarkeit der Aderlass, aber die Wirkung der Eisenreduktion auf die Funktion der Endorgane wurde nicht angesprochen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine Eisenüberladung nach HSZT häufig ist und mit einer Reihe von unerwünschten biochemischen und klinischen Ergebnissen in Verbindung gebracht wurde. In anderen klinischen Situationen wie erblicher Hämochromatose und transfusionsbedingten Eisenüberladungszuständen wie Thalassämie wurde eindeutig gezeigt, dass die Verringerung der Eisenspeicher durch Phlebotomie oder Chelatbildung sowohl die Morbidität als auch die Mortalität verringert. Wir postulieren daher, dass die Reduktion der Eisenüberladung nach HSCT in ähnlicher Weise mit geringerer Morbidität und Mortalität einhergeht.

Ziele

1. demonstrieren die Sicherheit und Durchführbarkeit der Phlebotomie zur Reduzierung des Gesamtkörpereisens bei HSCT-Empfängern
2. zeigen eine Verringerung des Gesamtkörpereisens durch eine verringerte Ferritin- und Transferrinsättigung und eine Verringerung des hepatischen und kardialen Eisens
3. zeigen Verbesserungen der Endorganfunktion durch verbesserte hepatische, kardiale und endokrine Funktion.

Studiendesign Dies ist eine prospektive, einarmige Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Verringerung des Gesamtkörpereisens bei HSCT-Empfängern durch Phlebotomie.

Studienintervention Patienten, die zur Teilnahme in Frage kommen und ihre Einverständniserklärung nach Aufklärung abgeben, werden auf die folgende Weise einer Phlebotomie unterzogen. Beginnend nach 60 Tagen nach der Transplantation werden die Patienten einer Phlebotomie von 500 ml Vollblut monatlich für insgesamt 12 Behandlungen unterzogen. Vor jeder Aderlass wird ein großes Blutbild bestimmt und wenn der Hämoglobinwert weniger als 100 g/L beträgt, wird der Aderlass nicht durchgeführt. Die Patienten erhalten nach der Phlebotomie nicht routinemäßig einen kristalloiden Volumenersatz. Wenn jedoch bei einem Patienten eine Synkope oder Präsynkope auftritt, folgt auf nachfolgende Phlebotomien die Infusion von 500 ml normaler Kochsalzlösung.

Bewertung der Sicherheit und Durchführbarkeit Die Sicherheit und Durchführbarkeit einer regelmäßigen Aderlass wird bestimmt, indem der Anteil der Patienten bewertet wird, die die 12 geplanten Aderlässe abschließen können. Verzögerungen bei der Phlebotomie und Gründe für das Abbrechen des Phlebotomieprogramms werden dokumentiert. Bei jedem Besuch werden die Patienten vor Beginn und nach Abschluss der Phlebotomie umfassend untersucht. Diese Bewertung umfasst die Bestimmung von Schmerzen an der Aderlassstelle, lokaler Infektion und eine Bewertung von Anämiesymptomen, einschließlich Präsynkope, Müdigkeit und Dyspnoe. Vor und nach der Aderlass werden Puls, Blutdruck, Atemfrequenz und Temperatur des Patienten bestimmt.

Bewertung von unerwünschten Ereignissen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen In dieser Studie werden nur die unerwünschten Ereignisse aufgezeichnet, von denen angenommen wird, dass sie mit den Studienverfahren zusammenhängen. Zu den unerwünschten Ereignissen der Phlebotomie gehören: Schmerzen an der Phlebotomiestelle, Infektion an der Phlebotomiestelle, Anzeichen einer Phlebitis, Müdigkeit, Präsynkope, Synkope, Dyspnoe, Bakteriämie, Zellulitis an der Phlebotomiestelle. Ein Abfall des systolischen Blutdrucks von mehr als 20 mmHg nach der Phlebotomie wird ebenfalls als unerwünschtes Ereignis betrachtet.

Es werden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Studienverfahren erfasst.

Die Patienten werden vor und nach der Phlebotomie sorgfältig untersucht. Unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Studienverfahren werden während der gesamten Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten Phlebotomie bewertet.

Beurteilung der Wirksamkeit Bestimmung der Eisenkonzentration Die Eisenvorräte werden bei jedem Patienten seriell gemessen. Die Messungen werden vor Beginn der Phlebotomie und 6 Monate und 12 Monate nach Beginn der Serie von 12 Phlebotomien durchgeführt. Diese Untersuchungen werden unabhängig von der Anzahl der Aderlassoperationen vorgenommen, denen sich der Patient tatsächlich unterzieht. Die Eisenvorräte werden durch Messung der Serum-Ferritin- und Transferrin-Sättigungswerte geschätzt. Das Gesamtkörpereisen wird anhand der hepatischen und kardialen Eisenkonzentration geschätzt, die durch Magnetresonanztomographie (MRT) gemessen wird. Gandonet al. (12) beschrieben eine nicht-invasive Technik unter Verwendung von MRT zur Messung der hepatischen Eisenspeicher. Eisen ist eine paramagnetische Substanz, die lokale Magnetfeldinhomogenitäten verursacht, die zu Dephasierung und Signalverlust in der MRT führen. Gradientenechosequenzen sind am anfälligsten für ihre Auswirkungen, da sie im Gegensatz zu herkömmlichen Spinechosequenzen keinen 180°-Refokussierungsimpuls verwenden. Gandonet al. verwendeten mehrere Gradientenechosequenzen, verglichen das Signal in der Leber mit dem benachbarten Muskel und verwendeten dieses Verhältnis, um es mit hepatischen Eisenspiegeln zu korrelieren, die an Gewebebiopsieproben unter Verwendung einer spektrophotometrischen Analyse gemessen wurden. Es wurden mehrere Sequenzen verwendet, weil das Nomogramm, das das L/M-Signalverhältnis vergleicht, nur über eine kleine Konzentration von Gewebeeisen linear ist.

Die Genauigkeit der MRT-Technik wurde anschließend von Alustiza et al. (13). Sie maßen die hepatische Eisenkonzentration bei 112 Patienten mit Eisenspiegeln, die von normal (n=68) bis abnormal bei Patienten mit hereditärer Hämochromatose (n=21) und transfusionsbedingter Hämosiderose (n=23) reichten. Der Korrelationskoeffizient zwischen mittels MRT gemessenem Eisen und Gewebebiopsie in dieser Serie betrug 0,957. Diese positive Korrelation bestätigt die Gandon-Technik.

Serumproben werden auch zu Studienbeginn entnommen, um nach den häufigsten Mutationen des HFE-Gens (C282Y-Mutation und H63D-Mutation) zu suchen, da erbliche Hämochromatose in der Allgemeinbevölkerung häufig ist und zu einer Eisenüberladung bei HSCT-Empfängern beitragen kann. Der Patient und der Hausarzt werden über die Ergebnisse des Hämochromatose-Tests informiert und die Standardpraxis wird befolgt.

Bestimmung der Endorganfunktion Die Wirkung einer Eisenüberladung wird in drei Hauptbereichen untersucht: Leber, Herz und endokrine Organe. Alle Messungen werden zu Studienbeginn sowie 6 und 12 Monate nach Beginn der Serie von 12 Phlebotomien durchgeführt. Die Leberfunktion wird durch Messung der Leberenzyme (alkalische Phosphatase, Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase) und Leberfunktionstests, einschließlich Gesamtbilirubin, Albumin und INR, bestimmt. Die Herzfunktion wird durch Magnetresonanztomographie und natriuretisches Peptid und Troponin im Gehirn bestimmt. Die endokrine Funktion wird durch Messung von Serum-LH, FSH, TSH, freiem T4, Testosteron (Männer) und Nüchternglukose bestimmt.

Nachsorge Nach Abschluss der Studie werden die Patienten weiterhin von ihrem Hämatologen nachbeobachtet. Wenn die Phlebotomie sicher und durchführbar ist, kann ihr Arzt entscheiden, mit der Phlebotomie fortzufahren, aber dies wäre keine gängige Praxis, und es gibt derzeit keine Beweise für die Unterstützung des Eingriffs.

Analyse Die Analyse der Ergebnisse dieser Studie wird beschreibend sein. Es wird ein Screening-Protokoll geführt und die Anzahl der für diese Studie gescreenten Patienten wird aufgezeichnet. Patienten, die zur Teilnahme in Frage kommen und ihre Einwilligung nach Aufklärung erteilen, werden anhand der folgenden Parameter beschrieben: Alter, Geschlecht, zugrunde liegende Indikation für die Transplantation, Art der Transplantation, Anzahl der vor der Transplantation erhaltenen Erythrozytentransfusionen, Anzahl der Erythrozytentransfusionen aus dem Beginn der Konditionierung bis Studieneinschreibung und ECOG-Leistungsstatus zum Zeitpunkt des Studieneintritts. Die Durchführbarkeit des Eingriffs wird erfasst, indem der Anteil der Patienten beschrieben wird, die die geplante Serie von 12 Aderlässen abschließen. Um die Patienten zu berücksichtigen, die nicht in der Lage sind, alle 12 Aderlässe abzuschließen, wird auch die Gesamtzahl der tatsächlich durchgeführten Aderlässe in der Studie erfasst und als Anteil an der Gesamtzahl der geplanten Aderlässe ausgedrückt. Die Anzahl der Phlebotomien pro Patient und Zeitraum wird ebenfalls angegeben. Die Wirksamkeit des Eingriffs wird durch Beschreibung der Veränderungen der Serum-Ferritin- und Transferrin-Sättigung, der Leberenzyme und der Leberfunktion, der endokrinen Parameter und der Leber- und Herz-Eisenspeicher, bestimmt durch Leber-MRT, erfasst. Die Herzfunktion wird auch bei Studieneintritt sowie 6 und 12 Monate nach Beginn der Serie von 12 geplanten Phlebotomien bestimmt. Die Sicherheit des Eingriffs wird erfasst, indem die Anzahl der Patienten mit unerwünschten und/oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bewertet wird.