Profylaktická probiotika u předčasně narozených dětí (C3P)

Novorozenecké infekce v současnosti způsobují v rozvojových zemích asi 1,6 milionu úmrtí ročně. Předčasně narozené děti jsou zvláště náchylné k infekcím kvůli jejich nezralým imunitním reakcím a jejich vystavení nemocničnímu prostředí, které podporuje gastrointestinální kolonizaci gramnegativními patogeny. Mnoho studií prokázalo, že kolonizace střev probiotiky (nepatogenní anaerobní bakterie) kompetitivně inhibuje připojení gramnegativních patogenů, což snižuje jejich pravděpodobnost bakteriální translokace a rozvoje život ohrožujících infekcí. Tato potenciálně vysoce účinná a levná intervence může významně zlepšit přežití a nemocnost předčasně narozených dětí po celém světě.

CÍL VÝZKUMU

Snažíme se zjistit, zda profylaktické podávání Lactobacillus reuteri snižuje výskyt úmrtí a nozokomiální sepse u vnímavých předčasně narozených dětí v prostředí neonatální péče v Kolumbii.

Konkrétní cíle:

1. Zkoumat účinnost a bezpečnost perorálního Lactobacillus reuteri pro primární cílovou prevenci úmrtí nebo nozokomiální sepse u předčasně narozených dětí prostřednictvím dobře fungující multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie (RCT).
2. Zhodnotit dopad Lactobacillus reuteri na čtyři sekundární cíle: nekrotizující enterokolitidu, prevalenci gramnegativních patogenů, délku hospitalizace a frekvenci ambulantní léčby a opětovného přijetí pro infekční příčiny 6 měsíců po propuštění.

NÁVRH A METODY VÝZKUMU

Studovat design:

Přehled

Multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Primární výsledek: Smrt nebo nozokomiální sepse Sekundární výsledky: NEC, prevalence gramnegativních patogenů, délka hospitalizace a frekvence ambulantní léčby a opětovného přijetí pro infekční příčiny při 6 měsíců po propuštění. Post-hoc analýza vyhodnotí rozdíly ve výsledcích RCT ve dvou klíčových podskupinách: kojené děti a kojenci s umělou výživou a vaginální porod versus císařský řez, a to jak u dětí vystavených probiotikům, tak u neexponovaných dětí. Kromě toho se podíváme na úmrtí a nozokomiální sepsi jako na samostatné výsledky, abychom zajistili, že u žádného z nich nebude rozdílný účinek léčby. Umístění: 11 NICU v Kolumbii.

Randomizace a stratifikace:

Bude provedena stratifikace podle zúčastněných institucí za účelem kontroly rozdílů souvisejících s centrem. Stratifikace podle porodní hmotnosti bude provedena ve 2 skupinách: < 1500 gramů a 1501 až 2000 gramů. Když jsou splněna kritéria způsobilosti, budou kojenci náhodně přiřazeni k léčbě probiotiky nebo placebem pomocí počítačového stratifikovaného vyváženého randomizačního plánu. Přiřazení k léčbě bude provedeno pomocí zapečetěných, postupně očíslovaných, neprůhledných obálek, barevně označených pro vrstvy, které jsou k dispozici v každé lékárně NICU.

Experimentální design:

Pacienti ve studii budou při narození randomizováni k podávání placeba nebo probiotik (léčebná skupina). Náhodné přidělování bude mít na starosti nemocniční lékárna. Lahvičky probiotik a placeba budou identifikovány pouze lékárníkem a podle randomizace budou odeslány na NICU k podání pacientovi. Těm, kteří byli randomizováni do léčebné větve, bude L reuteri DSM 17938 podáván v dávce 10 do osmé kolonie tvořící jednotky v 5 kapkách komerčně dostupné olejové suspenze jednou denně až do propuštění z nemocnice. Tato olejová suspenze je stabilní po dobu 21 měsíců při 2o C až 8o C (jak dokumentuje výrobce, BioGaia AB, Stockholm, Švédsko). Ti, kteří byli randomizováni do ramene s placebem, dostanou pacienti stejný počet kapek z identické lahvičky obsahující pouze olejovou bázi, ale bez probiotik. Výše uvedené přípravky budou podávány i v případě, že pacient nezahájil krmný protokol, pokud neexistují žádné kontraindikace krmení. Pacienti budou stratifikováni podle jejich expozice mateřskému mléku nebo umělému mléku pro předčasně narozené děti samotné nebo kombinaci obou. Kojenci matek s nedostatečnou produkcí mateřského mléka budou nabídnuty předčasné umělé mléko.

Protokoly krmení a výživy budou mezi zúčastněnými institucemi standardizovány, aby se minimalizovaly matoucí účinky různých postupů. Standardní krmný protokol může být zahájen ve 24-48 hodinách života v objemu 10 ml/kg/den, pokud je pacient hemodynamicky stabilní, definovaný jako stabilní krevní tlak. Od tohoto celkového denního objemu budou odečteny dva mililitry mateřského mléka nebo umělé kojenecké výživy. Krmení bude probíhat pomalu v objemu mezi 10 a 20 ml/kg/den v závislosti na toleranci.84 Pupeční čáry mohou být odstraněny, jakmile se krmení zvýší nad 20 ml/kg/den. Parenterální výživa bude zahájena druhý den života podle standardizovaného protokolu. MCT olej (2 kcal/30 ml) bude použit jako doplněk stravy ke zvýšení energetického obsahu mateřského mléka nebo umělé výživy v případě potřeby. Fortifikátory lidského mléka mohou být zahájeny, jakmile byla tolerována plná enterální výživa. Krmení bude přerušeno a provede se rentgenový snímek břicha, pokud se objeví jakékoli známky intolerance krmení (opakované zvracení, žaludeční aspirace > 50 % předchozího krmení s distenzí břicha nebo přítomnost makroskopické krve ve stolici). V situacích, kdy bylo krmení dočasně přerušeno, mohou pacienti znovu vstoupit do studie na začátku krmení. Pacienti, u kterých se rozvine NEC, mohou pokračovat ve studii, pokud jsou schopni po léčbě obnovit příjem potravy. Inotropní podpora, pokud je odstavena, není kontraindikací pro zahájení nebo pokračování protokolu. Podávání probiotik skončí propuštěním, ale stav kojence bude nadále sledován až do 6 měsíců po propuštění. Účast pacienta ve studii skončí 6 měsíců po propuštění nebo úmrtím pacienta.