Prophylaktische Probiotika bei Frühgeborenen (C3P)

Neugeboreneninfektionen verursachen derzeit jährlich etwa 1,6 Millionen Todesfälle in Entwicklungsländern. Frühgeborene sind aufgrund ihrer unreifen Immunantwort und ihrer Exposition gegenüber dem Krankenhausmilieu, das die gastrointestinale Besiedelung mit gramnegativen Pathogenen fördert, besonders anfällig für Infektionen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Kolonisierung des Darms mit Probiotika (nicht pathogene anaerobe Bakterien) die Anheftung von gramnegativen Krankheitserregern kompetitiv hemmt, wodurch ihre Wahrscheinlichkeit für eine bakterielle Translokation und die Entwicklung lebensbedrohlicher Infektionen verringert wird. Diese potenziell hochwirksame, kostengünstige Intervention kann das Überleben und die Morbidität von Frühgeborenen auf der ganzen Welt erheblich verbessern.

FORSCHUNGSZIEL

Wir versuchen festzustellen, ob die prophylaktische Verabreichung von Lactobacillus reuteri die Inzidenz von Tod und nosokomialer Sepsis bei anfälligen Frühgeborenen in einer Neugeborenenversorgung in Kolumbien verringert.

Spezifische Ziele:

1. Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Lactobacillus reuteri für den primären Endpunkt Prävention von Tod oder nosokomialer Sepsis bei Frühgeborenen durch eine leistungsstarke multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie (RCT).
2. Bewertung der Auswirkungen von Lactobacillus reuteri auf vier sekundäre Endpunkte: nekrotisierende Enterokolitis, Prävalenz gramnegativer Erreger, Dauer des Krankenhausaufenthalts und Häufigkeit der ambulanten Behandlung und Wiederaufnahme aus infektiösen Gründen 6 Monate nach der Entlassung.

FORSCHUNGSDESIGN UND METHODEN

Studiendesign:

Überblick

Multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie. Primärer Endpunkt: Tod oder nosokomiale Sepsis 6 Monate nach Entlassung. Die Post-hoc-Analyse wird Unterschiede in den RCT-Ergebnissen in zwei wichtigen Untergruppen bewerten: gestillte und mit Säuglingsnahrung ernährte Säuglinge und vaginale Entbindung versus Kaiserschnitt, sowohl bei probiotisch exponierten als auch bei nicht exponierten Säuglingen. Darüber hinaus werden wir Tod und nosokomiale Sepsis als separate Endpunkte betrachten, um sicherzustellen, dass es keinen unterschiedlichen Effekt der Behandlung bei beiden Endpunkten gibt. Ort: 11 NICUs in Kolumbien.

Randomisierung und Schichtung:

Eine Schichtung nach teilnehmenden Institutionen wird vorgenommen, um zentrumsbezogene Unterschiede zu kontrollieren. Die Stratifizierung nach Geburtsgewicht erfolgt in 2 Gruppen: < 1500 Gramm und 1501 bis 2000 Gramm. Wenn die Eignungskriterien erfüllt sind, werden Säuglinge nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit Probiotika oder Placebo zugeteilt, indem ein computergestütztes stratifiziertes, ausgewogenes Block-Randomisierungsdesign verwendet wird. Die Zuordnung zur Behandlung erfolgt mit versiegelten, fortlaufend nummerierten, undurchsichtigen Umschlägen, die für Schichten farbcodiert sind und in jeder NICU-Apotheke erhältlich sind.

Experimentelles Design:

Studienpatienten werden bei der Geburt randomisiert entweder Placebo- oder Probiotika-Verabreichung (Behandlungsgruppe) zugeteilt. Die stichprobenartige Vergabe erfolgt durch die Krankenhausapotheke. Fläschchen mit Probiotika und Placebo werden nur vom Apotheker identifiziert und entsprechend der Randomisierung an die neonatologische Intensivstation zur Verabreichung an den Patienten gesendet. Für diejenigen, die dem Behandlungsarm randomisiert zugeteilt wurden, wird L reuteri DSM 17938 in einer Dosis von 10 bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus einmal täglich in 5 Tropfen einer handelsüblichen Ölsuspension an die achte koloniebildende Einheit verabreicht. Diese Ölsuspension ist 21 Monate lang bei 2 °C bis 8 °C stabil (wie vom Hersteller BioGaia AB, Stockholm, Schweden dokumentiert). Für diejenigen, die randomisiert dem Placebo-Arm zugeteilt wurden, erhalten die Patienten eine gleiche Anzahl von Tropfen aus einer identischen Durchstechflasche, die nur die Ölbasis, aber ohne das Probiotikum enthält. Die oben genannten Präparate werden verabreicht, auch wenn der Patient kein Ernährungsprotokoll begonnen hat, wenn keine Kontraindikationen für die Ernährung bestehen. Die Patienten werden entsprechend ihrer Exposition gegenüber Muttermilch oder Frühgeborenennahrung allein oder einer Kombination aus beidem stratifiziert. Säuglingen von Müttern mit unzureichender Muttermilchproduktion wird Frühgeborenennahrung angeboten.

Fütterungs- und Ernährungsprotokolle werden zwischen den teilnehmenden Institutionen standardisiert, um die verwirrenden Auswirkungen verschiedener Praktiken zu minimieren. Ein Standardernährungsprotokoll kann nach 24–48 Lebensstunden mit einem Volumen von 10 ml/kg/Tag begonnen werden, wenn der Patient hämodynamisch stabil ist, definiert als einen stabilen Blutdruck aufweisend. Von dieser Tagesgesamtmenge werden die zwei Milliliter Muttermilch oder Frühgeborenennahrung abgezogen. Die Fütterung wird je nach Verträglichkeit langsam mit einem Volumen zwischen 10 und 20 ml/kg/Tag gesteigert.84 Die Nabelschnur kann entfernt werden, sobald die Fütterung über 20 ml/kg/Tag ansteigt. Die parenterale Ernährung wird nach einem standardisierten Protokoll am zweiten Lebenstag begonnen. MCT-Öl (2 kcal/30 ml) wird als Nahrungsergänzungsmittel verwendet, um den Energiegehalt von Muttermilch oder Formel bei Bedarf zu erhöhen. Mit der Anreicherung von Muttermilch kann begonnen werden, sobald eine vollständige enterale Ernährung toleriert wurde. Bei Anzeichen einer Nahrungsintoleranz (rezidivierendes Erbrechen, Magenaspirat > 50 % der vorherigen Nahrungsaufnahme mit aufgeblähtem Bauch oder makroskopischem Blut im Stuhl) wird die Nahrungsaufnahme unterbrochen und eine Röntgenaufnahme des Abdomens angefertigt. In Situationen, in denen die Nahrungsaufnahme vorübergehend unterbrochen wurde, können die Patienten zu Beginn der Nahrungsaufnahme wieder in die Studie aufgenommen werden. Patienten, die NEC entwickeln, können an der Studie teilnehmen, wenn sie nach der Behandlung wieder Nahrung aufnehmen können. Eine inotrope Unterstützung bei Entwöhnung ist keine Kontraindikation für den Beginn oder die Fortsetzung des Protokolls. Die Verabreichung des Probiotikums endet mit der Entlassung, aber der Zustand des Säuglings wird bis 6 Monate nach der Entlassung weiter überwacht. Die Teilnahme des Patienten an der Studie endet 6 Monate nach der Entlassung oder mit dem Tod des Patienten.