Nízká dávka melfalanu a bortezomibu pro AML a vysoce rizikové MDS
22. října 2018 aktualizováno: Marc Gautier, Dartmouth-Hitchcock Medical Center
Pilotní studie nízkých dávek melfalanu a bortezomibu pro léčbu akutní myeloidní leukémie a vysoce rizikových myelodysplastických syndromů
Účelem této studie je stanovit míru odpovědi na kombinaci bortezomibu a melfalanu u pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML) nebo vysoce rizikovými myelodysplastickými syndromy (MDS).
Přehled studie
Postavení
Dokončeno
Intervence / Léčba
Detailní popis
U pacientů, u kterých se rozvine akutní myeloidní leukémie (AML) nebo vysoce rizikový myelodysplastický syndrom (MDS), současná standardní léčba zahrnuje vícelékovou indukční chemoterapii využívající antracyklin nebo antrachinon s cytarabinem. Zatímco chemoterapie se ukázala jako účinná při navození remise až u 90 % pacientů, starší pacienti jsou mnohem horší. U pacientů nad šedesát let toto onemocnění nejen hůře reaguje na terapii, ale zvýšený počet komorbidních stavů činí z indukční terapie nebezpečnější počin. Z tohoto důvodu není mnoha pacientům nabízena standardní indukční chemoterapie a existuje nedostatek životaschopných alternativ pro léčbu těchto jinak smrtelných onemocnění.
Již dříve se ukázalo, že nízké dávky melfalanu jsou účinnou paliativní léčbou u pacientů s diagnostikovanou AML a vysoce rizikovým MDS. Bylo zjištěno, že má celkovou míru odpovědi 40 % u pacientů s AML (30 % kompletní remise a 10 % parciální remise) a 57 % celkovou odpověď u vysoce rizikových pacientů s MDS (33 % kompletní remise, 5 % částečná remise a 19 % drobných odpovědí). Tato terapie, i když není kurativní, je jednou z mála možností pro pacienty neschopné tolerovat intenzivnější léčebné režimy, ale vyžadující potenciálně účinný paliativní režim.
Bortezomib (VELCADE®) je intravenózně podávaný reverzibilní, selektivní inhibitor proteosomu 26S. Ačkoli všechny mechanismy, kterými toto nové léčivo působí jako antineoplastické činidlo, nejsou plně pochopeny, studie in vivo a in vitro ukazují, že nakonec vedou k inhibici genové exprese nezbytné pro buněčný růst a dráhy přežití, apoptotické dráhy a buněčné mechanismy adheze, migrace a angiogeneze.
Preklinické a klinické hodnocení kombinace melfalanu a bortezomibu prokázalo působivou synergii u buněčných linií refrakterního mnohočetného myelomu au pacientů s myelomem. Tato studie si klade za cíl zjistit, zda tato zjištění platí u pacientů s AML a MDS.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
26
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
Florida
-
Jacksonville, Florida, Spojené státy, 32256
- Integrated Community Oncology Network
-
-
New Hampshire
-
Lebanon, New Hampshire, Spojené státy, 03756
- Dartmouth-Hitchcock Medical Center
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- DOSPĚLÝ
- OLDER_ADULT
- DÍTĚ
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
Patologická diagnóza AML nebo vysoce rizikového MDS Pacienti s chronickou myelomonocytární leukémií nebo refrakterní cytopenií s multilineární dysplazií jsou způsobilí, pokud splňují jedno z následujících kritérií:
- > 4 jednotky červených krvinek transfundovaných během předchozích 3 měsíců
- počet krevních destiček <50 000/ul
- absolutní počet neutrofilů <1000/ul a nedávná infekce vyžadující antibiotika
- Pacienti mohou být buď považováni za špatné kandidáty na standardní indukční chemoterapii na základě přiměřených lékařských důkazů, nebo takovou léčbu odmítli, ale stále touží po paliativní léčbě nad rámec nejlepší podpůrné péče.
- Primární refrakterní onemocnění nebo onemocnění, které relabovalo po předchozí cytotoxické léčbě
- Stav výkonu podle Karnofsky > 50 %
- Pacienti mohou předcházet terapii růstovým faktorem
- Pacienti, kteří podstoupili předchozí terapii (např. melfalan, 5-azacitidin, cytarabin v nízkých dávkách) ke kontrole jejich MDS nebo AML před registrací (Stratum 2), ale jsou zjevně nereagující, jsou způsobilí k zařazení, pokud očekávaná toxicita předchozí terapie odezněla
- Dobrovolný písemný informovaný souhlas
- Pokud je žena, je subjekt buď postmenopauzální nebo chirurgicky sterilizovaný nebo je ochotný používat přijatelnou metodu antikoncepce (tj. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinenci) po dobu trvání studie
- Pokud jde o muže, subjekt souhlasí s použitím přijatelné metody antikoncepce po dobu trvání studie
Pacienti, kteří již byli dříve léčeni, budou způsobilí ke studii, pokud:
- předchozí terapie byla neúčinná a
- veškerá očekávaná toxicita předchozí léčby vymizela
Obecně by se měly dodržovat následující pokyny týkající se doby, která uplynula od předchozí léčby do způsobilosti
- Vysoce intenzivní cytotoxická léčba (7&3 indukce, High Dose Ara-C): 4 týdny
- Hematopoetické růstové faktory: není nutné zpoždění
- Léčba nízké intenzity (jako je perorální melfalan nebo hydrea, nízká dávka cytarabinu nebo 5-azacitidinu) Není třeba odkládat, pokud očekávaná toxicita odezněla a režim je neúčinný
Kritéria vyloučení:
- AML FAB M3
- Žádná jiná souběžná malignita než kurativním způsobem léčený karcinom in situ děložního čípku nebo bazocelulární či spinocelulární karcinom kůže
- Aktivní, nekontrolované infekce
- Chronické onemocnění jater není způsobeno AML nebo bilirubinem > 2,0 mg/dl
- Konečné stadium onemocnění ledvin na dialýze
- Aktivní onemocnění CNS. Lumbální punkce před léčbou není nutná a neměla by být prováděna při absenci významných CNS symptomů nebo známek
- Pacient má senzorickou periferní neuropatii > stupeň 2 nebo bolestivou periferní neuropatii > stupeň 1 (viz příloha A pro kritéria toxicity NCI senzorické neuropatie) během 14 dnů před zařazením
- Hypersenzitivita na bortezomib, bór nebo mannitol
- Žena je těhotná nebo kojí. Potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu sérového B-lidského choriového gonadotropinu (B-hCG) získaným během screeningu. Těhotenské testy nejsou vyžadovány u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen
- Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění pravděpodobně naruší účast v této klinické studii
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: NA
- Intervenční model: SINGLE_GROUP
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Studujte léčbu
Všichni pacienti dostanou následující režim: 1) Melfalan 2 mg perorálně, jednou denně.
2) Bortezomib 1,0 mg/M2 IV ve dnech 1, 4, 8, 11.
|
Melfalan: 2 mg perorálně, jednou denně
Ostatní jména:
Bortezomib: 1,0 mg/M2 IV ve dnech 1, 4, 8, 11
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra odpovědi na kombinaci bortezomibu a melfalanu u pacientů s AML a vysoce rizikovým MDS.
Časové okno: Po cyklu 1 až 28 dní po léčbě
|
Stanovte odpověď onemocnění na léčbu pomocí zprávy Cheson 2000 mezinárodní pracovní skupiny pro standardizaci kritérií odpovědi pro myelodysplastické syndromy.
|
Po cyklu 1 až 28 dní po léčbě
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Stanovte bezpečnostní profil kombinace bortezomibu a melfalanu.
Časové okno: Zahájení léčby do 28 dnů po léčbě
|
Bezpečnostní profil je založen na počtu nežádoucích příhod, které účastníci zaznamenali, jak je uvedeno v části Výsledky nežádoucích příhod pro tento protokol.
|
Zahájení léčby do 28 dnů po léčbě
|
|
Počet účastníků s korelací mezi in vitro a in vivo aktivitou kombinace bortezomibu a melfalanu.
Časové okno: Předběžné ošetření a při úplné reakci
|
Leukemické buňky budou shromážděny za účelem testování přítomnosti studovaných léčiv pomocí testu buněčné životaschopnosti in vitro a in vivo.
|
Předběžné ošetření a při úplné reakci
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Marc Gautier, MD, Dartmouth-Hitchcock Medical Center
- Vrchní vyšetřovatel: Jeffrey Bubis, DO, Integrated Community Oncology Network
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Jagannath S, Irwin D, Rajkumar SV, Srkalovic G, Alsina M, Alexanian R, Siegel D, Orlowski RZ, Kuter D, Limentani SA, Lee S, Hideshima T, Esseltine DL, Kauffman M, Adams J, Schenkein DP, Anderson KC. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med. 2003 Jun 26;348(26):2609-17. doi: 10.1056/NEJMoa030288.
- Phillips GL, Reece DE, Shepherd JD, Barnett MJ, Brown RA, Frei-Lahr DA, Klingemann HG, Bolwell BJ, Spinelli JJ, Herzig RH, et al. High-dose cytarabine and daunorubicin induction and postremission chemotherapy for the treatment of acute myelogenous leukemia in adults. Blood. 1991 Apr 1;77(7):1429-35.
- Johnson PR, Yin JA. Prognostic factors in elderly patients with acute myeloid leukaemia. Leuk Lymphoma. 1994 Dec;16(1-2):51-6. doi: 10.3109/10428199409114139.
- Maslak PG, Weiss MA, Berman E, Yao TJ, Tyson D, Golde DW, Scheinberg DA. Granulocyte colony-stimulating factor following chemotherapy in elderly patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia. Leukemia. 1996 Jan;10(1):32-9.
- Leith CP, Kopecky KJ, Godwin J, McConnell T, Slovak ML, Chen IM, Head DR, Appelbaum FR, Willman CL. Acute myeloid leukemia in the elderly: assessment of multidrug resistance (MDR1) and cytogenetics distinguishes biologic subgroups with remarkably distinct responses to standard chemotherapy. A Southwest Oncology Group study. Blood. 1997 May 1;89(9):3323-9.
- Denzlinger C, Bowen D, Benz D, Gelly K, Brugger W, Kanz L. Low-dose melphalan induces favourable responses in elderly patients with high-risk myelodysplastic syndromes or secondary acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2000 Jan;108(1):93-5. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.01825.x.
- Omoto E, Deguchi S, Takaba S, Kojima K, Yano T, Katayama Y, Sunami K, Takeuchi M, Kimura F, Harada M, Kimura I. Low-dose melphalan for treatment of high-risk myelodysplastic syndromes. Leukemia. 1996 Apr;10(4):609-14.
- Mitchell BS. The proteasome--an emerging therapeutic target in cancer. N Engl J Med. 2003 Jun 26;348(26):2597-8. doi: 10.1056/NEJMp030092. No abstract available.
- King RW, Deshaies RJ, Peters JM, Kirschner MW. How proteolysis drives the cell cycle. Science. 1996 Dec 6;274(5293):1652-9. doi: 10.1126/science.274.5293.1652.
- Karin M, Cao Y, Greten FR, Li ZW. NF-kappaB in cancer: from innocent bystander to major culprit. Nat Rev Cancer. 2002 Apr;2(4):301-10. doi: 10.1038/nrc780.
- Haefner B. NF-kappa B: arresting a major culprit in cancer. Drug Discov Today. 2002 Jun 15;7(12):653-63. doi: 10.1016/s1359-6446(02)02309-7.
- Dokter WH, Tuyt L, Sierdsema SJ, Esselink MT, Vellenga E. The spontaneous expression of interleukin-1 beta and interleukin-6 is associated with spontaneous expression of AP-1 and NF-kappa B transcription factor in acute myeloblastic leukemia cells. Leukemia. 1995 Mar;9(3):425-32.
- Felix CA. Secondary leukemias induced by topoisomerase-targeted drugs. Biochim Biophys Acta. 1998 Oct 1;1400(1-3):233-55. doi: 10.1016/s0167-4781(98)00139-0.
- Chernov MV, Bean LJ, Lerner N, Stark GR. Regulation of ubiquitination and degradation of p53 in unstressed cells through C-terminal phosphorylation. J Biol Chem. 2001 Aug 24;276(34):31819-24. doi: 10.1074/jbc.M103170200. Epub 2001 Jun 28.
- Olsson I, Bergh G, Ehinger M, Gullberg U. Cell differentiation in acute myeloid leukemia. Eur J Haematol. 1996 Jul;57(1):1-16. doi: 10.1111/j.1600-0609.1996.tb00483.x.
- Padua RA, Guinn BA, Al-Sabah AI, Smith M, Taylor C, Pettersson T, Ridge S, Carter G, White D, Oscier D, Chevret S, West R. RAS, FMS and p53 mutations and poor clinical outcome in myelodysplasias: a 10-year follow-up. Leukemia. 1998 Jun;12(6):887-92. doi: 10.1038/sj.leu.2401044.
- Parry TE. The non-random distribution of point mutations in leukaemia and myelodysplasia--a possible pointer to their aetiology. Leuk Res. 1997 Jun;21(6):559-74. doi: 10.1016/s0145-2126(97)83221-3. Erratum In: Leuk Res 1997 Nov-Dec;21(11-12):1145.
- Rosenfeld C, Kantarjian H. Is myelodysplastic related acute myelogenous leukemia a distinct entity from de novo acute myelogenous leukemia? Potential for targeted therapies. Leuk Lymphoma. 2001 May;41(5-6):493-500. doi: 10.3109/10428190109060340.
- Slingerland JM, Minden MD, Benchimol S. Mutation of the p53 gene in human acute myelogenous leukemia. Blood. 1991 Apr 1;77(7):1500-7.
- Yang, H.H., et al., A phase I/II study of combination treatment with bortezomib and melphalan (Vc+M) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (MM). Proceedings of ASCO, 2003. Abstract 2340.
- David P. Schenkein, M., Proteosome Inhibition, D. Jeffrey A. Bubis, Editor. 2003:Lebanon, New Hampshire.
- Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, Pinto A, Schiffer CA, Nimer SD, Lowenberg B, Beran M, de Witte TM, Stone RM, Mittelman M, Sanz GF, Wijermans PW, Gore S, Greenberg PL; World Health Organization(WHO) international working group. Report of an international working group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood. 2000 Dec 1;96(12):3671-4.
- Common Terminology Criteria for Adverse Events. 2003, National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia
1. září 2004
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
1. prosince 2008
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
1. prosince 2008
Termíny zápisu do studia
První předloženo
6. října 2008
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
10. listopadu 2008
První zveřejněno (ODHAD)
11. listopadu 2008
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
24. října 2018
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
22. října 2018
Naposledy ověřeno
1. října 2018
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Choroba
- Nemoci kostní dřeně
- Hematologická onemocnění
- Prekancerózní stavy
- Syndrom
- Myelodysplastické syndromy
- Leukémie
- Leukémie, myeloidní
- Leukémie, myeloidní, akutní
- Preleukémie
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Antineoplastická činidla, Alkylační
- Alkylační činidla
- Myeloablativní agonisté
- Melfalan
- Bortezomib
Další identifikační čísla studie
- D0337
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .