AML および高リスク MDS に対する低用量メルファランおよびボルテゾミブ
2018年10月22日 更新者：Marc Gautier、Dartmouth-Hitchcock Medical Center
急性骨髄性白血病および高リスク骨髄異形成症候群の治療のための低用量メルファランおよびボルテゾミブのパイロット研究
この研究の目的は、急性骨髄性白血病 (AML) または高リスクの骨髄異形成症候群 (MDS) の患者におけるボルテゾミブとメルファランの組み合わせの応答率を決定することです。
調査の概要
詳細な説明
急性骨髄性白血病 (AML) または高リスクの骨髄異形成症候群 (MDS) を発症した患者では、現在の標準治療には、アントラサイクリンまたはアントラキノンとシタラビンを併用した多剤導入化学療法が含まれます。 化学療法は最大 90% の患者で寛解を誘導するのに効果的であることが証明されていますが、高齢の患者はさらに悪化しています。 60 歳以上の患者では、この疾患は治療に対する反応性が低下するだけでなく、併存疾患の数が増えるため、導入療法はより危険な試みになります。 このため、多くの患者には標準的な導入化学療法が提供されておらず、これらのさもなければ致命的な疾患の治療のための実行可能な代替手段が不足しています。
低用量メルファランは、AML および高リスク MDS と診断された患者に対する効果的な緩和治療であることが以前に示されています。 AML 患者では 40% の全体奏効率 (完全寛解 30%、部分寛解 10%)、高リスク MDS 患者では 57% の全体奏効率 (完全寛解 33%、部分寛解 5%、およびマイナーな回答は 19%)。 この療法は治癒的ではありませんが、より集中的な治療レジメンに耐えられないが、潜在的に効果的な緩和レジメンを望んでいる患者にとって数少ない選択肢の 1 つです。
ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））は、２６Ｓプロテオソームの静脈内投与可逆的選択的阻害剤である。 この新薬が抗腫瘍剤として作用するメカニズムはすべて完全には理解されていませんが、in vivo および in vitro 研究では、最終的に細胞の増殖と生存経路、アポトーシス経路、および細胞に必要な遺伝子発現の阻害をもたらすことが示されています。接着、移動、および血管新生のメカニズム。
メルファランとボルテゾミブの組み合わせの前臨床および臨床評価は、難治性多発性骨髄腫細胞株および骨髄腫患者における印象的な相乗効果を実証しています。 この研究は、これらの調査結果が AML および MDS 患者に当てはまるかどうかを判断することを目的としています。
研究の種類
介入
入学 (実際)
26
段階
- 適用できない
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
-
-
Florida
-
Jacksonville、Florida、アメリカ、32256
- Integrated Community Oncology Network
-
-
New Hampshire
-
Lebanon、New Hampshire、アメリカ、03756
- Dartmouth-Hitchcock Medical Center
-
-
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
- アダルト
- OLDER_ADULT
- 子供
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
AML または高リスク MDS の病理学的診断 慢性骨髄単球性白血病または多系統異形成を伴う難治性血球減少症の患者は、次のいずれかの基準を満たしている場合に適格です。
- 過去 3 か月間に 4 単位以上の赤血球を輸血
- 血小板数 <50,000/uL
- -絶対好中球数<1000 / uLおよび抗生物質を必要とする最近の感染
- 患者は、合理的な医学的証拠に基づいて標準的な導入化学療法の候補としては不適切であると見なされるか、そのような治療を拒否したが、最善の支持療法を超える緩和治療を望んでいる可能性があります
- -原発性難治性疾患または以前の細胞毒性療法後に再発した疾患がある
- カルノフスキー パフォーマンス ステータス > 50%
- -患者は以前の成長因子療法を受けている可能性があります
- 以前に治療を受けた患者 (ex. メルファラン、5-アザシチジン、低用量シタラビン) を使用して登録前に MDS または AML を管理する (階層 2) が、明らかに非応答者は、以前の治療の予想される毒性が解消された場合、登録の資格があります。
- 自発的な書面によるインフォームドコンセント
- 女性の場合、被験者は閉経後または外科的に不妊手術を受けているか、許容される避妊法（ホルモン避妊薬、子宮内避妊器具、殺精子剤を含む横隔膜、殺精子剤を含むコンドーム、または禁欲）を以下の期間使用する意思がある。研究
- -男性の場合、被験者は研究期間中、避妊のために許容される方法を使用することに同意します
以前に治療を受けた患者は、次の場合に研究に適格です。
- 以前の治療は効果がなく、
- 以前の治療で予想されるすべての毒性が解消された
一般に、前回の治療から適格性までの経過時間に関する次のガイドラインに従う必要があります。
- 高強度細胞毒性治療 (7&3 誘導、High Dose Ara-C): 4 週間
- 造血成長因子：遅延は不要
- 低強度治療（経口メルファランまたはヒドラ、低用量シタラビンまたは 5-アザシチジンなど）
除外基準:
- AML ファブ M3
- -治癒的に治療された子宮頸部の上皮内癌または皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌以外の付随する悪性腫瘍はありません
- 活動的で制御されていない感染症
- -AML、またはビリルビン> 2.0mg / dLに起因しない慢性肝疾患
- 透析中の末期腎不全
- 活動性中枢神経系疾患。 治療前の腰椎穿刺は不要であり、重大な中枢神経系の症状または徴候がない場合は実施しないでください。
- -患者は感覚性末梢神経障害>グレード2または痛みを伴う末梢神経障害>グレード1（NCI感覚神経障害毒性基準については付録Aを参照） 登録前の14日以内
- ボルテゾミブ、ホウ素またはマンニトールに対する過敏症
- -女性の被験者は妊娠中または授乳中です。 被験者が妊娠していないことの確認は、スクリーニング中に得られた血清B-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（B-hCG）妊娠検査結果が陰性であることによって確立されなければなりません。 閉経後または不妊手術を受けた女性には、妊娠検査は必要ありません。
- -この臨床研究への参加を妨げる可能性のある深刻な医学的または精神的疾患
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：NA
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：試験治療
すべての患者は、次のレジメンを受けます: 1) メルファラン 2 mg を 1 日 1 回経口投与。
2) ボルテゾミブ 1.0 mg/M2 IV を 1、4、8、11 日目に。
|
メルファラン：2mg経口、1日1回
他の名前：
ボルテゾミブ：1、4、8、11日目に1.0mg/M2 IV
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
AML および高リスク MDS 患者におけるボルテゾミブとメルファランの併用療法の奏効率。
時間枠：サイクル後 治療後 1 日から 28 日後
|
骨髄異形成症候群の反応基準を標準化するための国際作業グループの Cheson 2000 レポートを使用して、治療に対する疾患反応を決定します。
|
サイクル後 治療後 1 日から 28 日後
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
ボルテゾミブとメルファランの組み合わせの安全性プロファイルを決定します。
時間枠：治療開始から治療後28日まで
|
安全性プロファイルは、このプロトコルの有害事象の結果セクションで報告されているように、参加者が経験した有害事象の数に基づいています。
|
治療開始から治療後28日まで
|
|
ボルテゾミブとメルファランの組み合わせの in vitro と in vivo 活性の間に相関関係がある参加者の数。
時間枠：治療前および完全奏効時
|
インビトロおよびインビボでの細胞生存率アッセイを使用して、治験薬の存在を試験するために白血病細胞を収集する。
|
治療前および完全奏効時
|
協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Marc Gautier, MD、Dartmouth-Hitchcock Medical Center
- 主任研究者：Jeffrey Bubis, DO、Integrated Community Oncology Network
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Jagannath S, Irwin D, Rajkumar SV, Srkalovic G, Alsina M, Alexanian R, Siegel D, Orlowski RZ, Kuter D, Limentani SA, Lee S, Hideshima T, Esseltine DL, Kauffman M, Adams J, Schenkein DP, Anderson KC. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med. 2003 Jun 26;348(26):2609-17. doi: 10.1056/NEJMoa030288.
- Phillips GL, Reece DE, Shepherd JD, Barnett MJ, Brown RA, Frei-Lahr DA, Klingemann HG, Bolwell BJ, Spinelli JJ, Herzig RH, et al. High-dose cytarabine and daunorubicin induction and postremission chemotherapy for the treatment of acute myelogenous leukemia in adults. Blood. 1991 Apr 1;77(7):1429-35.
- Johnson PR, Yin JA. Prognostic factors in elderly patients with acute myeloid leukaemia. Leuk Lymphoma. 1994 Dec;16(1-2):51-6. doi: 10.3109/10428199409114139.
- Maslak PG, Weiss MA, Berman E, Yao TJ, Tyson D, Golde DW, Scheinberg DA. Granulocyte colony-stimulating factor following chemotherapy in elderly patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia. Leukemia. 1996 Jan;10(1):32-9.
- Leith CP, Kopecky KJ, Godwin J, McConnell T, Slovak ML, Chen IM, Head DR, Appelbaum FR, Willman CL. Acute myeloid leukemia in the elderly: assessment of multidrug resistance (MDR1) and cytogenetics distinguishes biologic subgroups with remarkably distinct responses to standard chemotherapy. A Southwest Oncology Group study. Blood. 1997 May 1;89(9):3323-9.
- Denzlinger C, Bowen D, Benz D, Gelly K, Brugger W, Kanz L. Low-dose melphalan induces favourable responses in elderly patients with high-risk myelodysplastic syndromes or secondary acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2000 Jan;108(1):93-5. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.01825.x.
- Omoto E, Deguchi S, Takaba S, Kojima K, Yano T, Katayama Y, Sunami K, Takeuchi M, Kimura F, Harada M, Kimura I. Low-dose melphalan for treatment of high-risk myelodysplastic syndromes. Leukemia. 1996 Apr;10(4):609-14.
- Mitchell BS. The proteasome--an emerging therapeutic target in cancer. N Engl J Med. 2003 Jun 26;348(26):2597-8. doi: 10.1056/NEJMp030092. No abstract available.
- King RW, Deshaies RJ, Peters JM, Kirschner MW. How proteolysis drives the cell cycle. Science. 1996 Dec 6;274(5293):1652-9. doi: 10.1126/science.274.5293.1652.
- Karin M, Cao Y, Greten FR, Li ZW. NF-kappaB in cancer: from innocent bystander to major culprit. Nat Rev Cancer. 2002 Apr;2(4):301-10. doi: 10.1038/nrc780.
- Haefner B. NF-kappa B: arresting a major culprit in cancer. Drug Discov Today. 2002 Jun 15;7(12):653-63. doi: 10.1016/s1359-6446(02)02309-7.
- Dokter WH, Tuyt L, Sierdsema SJ, Esselink MT, Vellenga E. The spontaneous expression of interleukin-1 beta and interleukin-6 is associated with spontaneous expression of AP-1 and NF-kappa B transcription factor in acute myeloblastic leukemia cells. Leukemia. 1995 Mar;9(3):425-32.
- Felix CA. Secondary leukemias induced by topoisomerase-targeted drugs. Biochim Biophys Acta. 1998 Oct 1;1400(1-3):233-55. doi: 10.1016/s0167-4781(98)00139-0.
- Chernov MV, Bean LJ, Lerner N, Stark GR. Regulation of ubiquitination and degradation of p53 in unstressed cells through C-terminal phosphorylation. J Biol Chem. 2001 Aug 24;276(34):31819-24. doi: 10.1074/jbc.M103170200. Epub 2001 Jun 28.
- Olsson I, Bergh G, Ehinger M, Gullberg U. Cell differentiation in acute myeloid leukemia. Eur J Haematol. 1996 Jul;57(1):1-16. doi: 10.1111/j.1600-0609.1996.tb00483.x.
- Padua RA, Guinn BA, Al-Sabah AI, Smith M, Taylor C, Pettersson T, Ridge S, Carter G, White D, Oscier D, Chevret S, West R. RAS, FMS and p53 mutations and poor clinical outcome in myelodysplasias: a 10-year follow-up. Leukemia. 1998 Jun;12(6):887-92. doi: 10.1038/sj.leu.2401044.
- Parry TE. The non-random distribution of point mutations in leukaemia and myelodysplasia--a possible pointer to their aetiology. Leuk Res. 1997 Jun;21(6):559-74. doi: 10.1016/s0145-2126(97)83221-3. Erratum In: Leuk Res 1997 Nov-Dec;21(11-12):1145.
- Rosenfeld C, Kantarjian H. Is myelodysplastic related acute myelogenous leukemia a distinct entity from de novo acute myelogenous leukemia? Potential for targeted therapies. Leuk Lymphoma. 2001 May;41(5-6):493-500. doi: 10.3109/10428190109060340.
- Slingerland JM, Minden MD, Benchimol S. Mutation of the p53 gene in human acute myelogenous leukemia. Blood. 1991 Apr 1;77(7):1500-7.
- Yang, H.H., et al., A phase I/II study of combination treatment with bortezomib and melphalan (Vc+M) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (MM). Proceedings of ASCO, 2003. Abstract 2340.
- David P. Schenkein, M., Proteosome Inhibition, D. Jeffrey A. Bubis, Editor. 2003:Lebanon, New Hampshire.
- Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, Pinto A, Schiffer CA, Nimer SD, Lowenberg B, Beran M, de Witte TM, Stone RM, Mittelman M, Sanz GF, Wijermans PW, Gore S, Greenberg PL; World Health Organization(WHO) international working group. Report of an international working group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood. 2000 Dec 1;96(12):3671-4.
- Common Terminology Criteria for Adverse Events. 2003, National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2004年9月1日
一次修了 (実際)
2008年12月1日
研究の完了 (実際)
2008年12月1日
試験登録日
最初に提出
2008年10月6日
QC基準を満たした最初の提出物
2008年11月10日
最初の投稿 (見積もり)
2008年11月11日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2018年10月24日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2018年10月22日
最終確認日
2018年10月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。