Randomizovaná klinická studie srovnávající 4RIF vs. 9INH pro účinnost léčby LTBI

V celosvětovém měřítku je tuberkulóza (TBC) jedinou nejvýznamnější infekční příčinou morbidity a mortality. Světová zdravotnická organizace odhaduje, že jedna třetina celé světové populace je nositelkou latentní infekce TBC. Z těchto 8 milionů se vyvine aktivní onemocnění a 2 miliony zemřou na TBC každý rok. V Kanadě a většině ostatních průmyslových zemí výskyt TBC dramaticky poklesl od roku 1900 do konce 70. let 20. století, ale od té doby se pokles zpomalil a TBC nadále způsobuje významnou nemocnost a úmrtnost ve znevýhodněných populacích.

Klíčovou strategií kontroly TBC je terapie latentní TBC infekce (LTBI). Současný standardní režim je 9 měsíců isoniazidu (9INH). Tento režim má vynikající účinnost, pokud je užíván pravidelně, ale jeho účinnost je podstatně snížena špatnou compliance. Mohou se objevit závažné vedlejší účinky, jako je hepatotoxicita. Byly doporučeny tři kratší alternativy: 6 měsíců INH (6INH), 2 měsíce Rifampin - Pyrazinamid (2RIF-PZA) a 4 měsíce Rifampin (4RIF). Na základě některých důkazů v léčbě LTBI a extrapolací z rozsáhlých zkušeností s léčbou aktivní TBC se předpokládá, že 4RIF má podobnou účinnost jako 9INH.

Vyšetřovatelé zahájili výzkumný program pro hodnocení souladu, bezpečnosti, nákladů a účinnosti 4RIF pro léčbu LTBI. V počáteční studii se 116 pacienty byl 4RIF spojen s významně vyšší mírou dokončení (90 % vs. 70 %). Druhá fáze této studie, prováděná v Montrealu, Torontu, Kingstonu, Saskatoonu, Calgary a Edmontonu, plus Brazílii a Saúdské Arábii, porovnávala míru závažných nežádoucích příhod (SAE) s těmito dvěma režimy. Ty byly posouzeny nezávislou tříčlennou hodnotící komisí, která byla zaslepena vůči studovanému léku. V této fázi byla mezi 420 subjekty randomizovanými do 4RIF celková míra SAE 3.-4. stupně 2,4 % ve srovnání s 5,6 % mezi 427 pacienty užívajícími 9INH (p=0,02). Hepatotoxicita stupně 3-4 byla velmi významně nižší (0,7 % vs. 3,8 %; p=0,003). Náklady na zdravotnický systém byly také významně nižší a míra dokončení významně vyšší u 4RIF. Proto byly splněny podmínky pro provedení první randomizované studie, která bude porovnávat účinnost 4RIF a 9INH v prevenci tuberkulózy. Mezi subjekty se středním až vysokým rizikem, které budou způsobilé, bude očekávané kumulativní riziko aktivní TBC, pokud nebude léčena, alespoň 3 % během sledování 28 měsíců po randomizaci. Očekáváme 50% míru dokončení s 9INH, poskytující účinnost 45% (na základě známé účinnosti 90%). Abychom detekovali vynikající účinnost 4RIF, za předpokladu 80% dokončení a 10% ztráty ve sledování, plus zohlednění skupinové randomizace kontaktů v domácnostech, vyžadovali bychom zařazení 3 283 subjektů na rameno, nebo celkem 6 566 subjektů. Toto je sníženo na 5720, protože 847 již randomizovaných ve fázi 2 bylo randomizováno, léčeno a sledováno po dobu 28 měsíců po randomizaci, aby se určil výskyt aktivní TBC – za použití stejných metod popsaných v tomto návrhu. Předpokládali jsme účinnost 4RIF 90 %, na základě dostupných důkazů. Pokud by 50 % z 2 898 randomizovaných do každé skupiny dokončilo terapii a 28měsíční sledování, poskytlo by to více než 90% sílu pro potvrzení noninferiorní účinnosti 4RIF, pokud by hranice non-inferiority byla 25 % – ekvivalentní minimální účinnost 4RIF 65 %. (Jinými slovy, prohlásili bychom 4RIF za non-inferiorní než 9INH, pokud by účinnost 4RIF nebyla o více než 25 % horší než 9INH.) Tato účinnost byla považována za dostatečnou pro směrodatná doporučení 6INH, která měla ve studiích účinnost 40–69 % Vhodní souhlasní jedinci budou randomizováni ve stejném počtu na 9INH nebo 4RIF pomocí webového registračního a randomizačního programu, stratifikovaného podle místa v blocích různé velikosti (2-8 předmětů). Subjekty budou sledovány jejich obvyklými poskytovateli během terapie a poté každé 3 měsíce až do 28 měsíců po randomizaci nebo výskytu koncového bodu studie. Primárním výsledkem studie je výskyt mikrobiologicky nebo histologicky potvrzené aktivní TBC během 28 měsíců po randomizaci. Konečná diagnóza bude založena na většinovém názoru nezávislého 3členného klinického kontrolního panelu, který posoudí všechny vyšetřované subjekty na TBC bez znalosti studovaného léku nebo klinické diagnózy. Plánovaná analýza podskupin porovná míru aktivní TBC u těch, kteří dokončili léčbu podle protokolu (účinnost). Sekundární výsledky zahrnují výskyt potvrzené plus pravděpodobné aktivní TBC, nežádoucí příhody 3.-4. stupně (posuzované jiným zaslepeným nezávislým 3členným panelem jako ve fázi 2), výskyt aktivní TBC rezistentní na léky a náklady – z pohledu zdravotního systému. Aby toho bylo dosaženo, v Kanadě bylo přidáno jedno místo ve Vancouveru, místo v Brazílii bylo zdvojnásobeno a byly přidány nové stránky v Koreji, Austrálii, Indonésii, Beninu, Guineji a Ghaně (západní Afrika).

Kromě rodičovské studie zahrnou vyšetřovatelé další složku nazvanou „Studie biomarkerů“. Pro tuto část studie vyšetřovatelé odeberou dalších 10 ml krve před ošetřením, stejně jako čtyři a devět měsíců po zahájení léčby. Celkem bude během 9 měsíců zapotřebí dalších 30 ml krve (odpovídající 2 polévkovým lžícím) a dvě další punkce žíly, protože punkce žíly nebudou běžně prováděny v časových bodech 4 a 9 měsíců. Tři z 10 ml budou použity pro test QFT-GIT, u zbývajících 7 ml bude sérum odděleno a skladováno při -80 °C pro budoucí studie biomarkerů. U subjektů, které byly randomizovány do 4RIF, bude odběr krve po devíti měsících vyžadovat další návštěvu na klinice, za kterou budou subjekty studie kompenzovány. Žádné vzorky nebudou uchovávány pro budoucí genetické testování. V současné době se této součásti bude účastnit pouze montrealská lokalita. Další weby se připojí, jakmile bude zajištěno financování. Všechny laboratorní testy budou provedeny v posledním roce studie, aby se zvýšila nákladová efektivita.