LTBI 치료 효과에 대한 4RIF와 9INH를 비교한 무작위 임상 시험

전 세계적으로 결핵(TB)은 이환율과 사망률의 가장 중요한 단일 감염 원인입니다. 세계보건기구(WHO)는 전 세계 인구의 1/3이 잠복성 결핵 감염을 앓고 있다고 추정했습니다. 이 중 800만 명이 활동성 질병에 걸리고 매년 200만 명이 결핵으로 사망합니다. 캐나다와 대부분의 다른 산업 국가에서 결핵 발생률은 1900년부터 1970년대 후반까지 급격하게 감소했지만 그 이후로 감소세가 둔화되었으며 결핵은 불우한 인구에서 계속해서 상당한 이환율과 사망률을 유발하고 있습니다.

주요 결핵 관리 전략은 잠복성 결핵 감염(LTBI) 치료입니다. 현재 표준 요법은 Isoniazid(9INH) 9개월입니다. 이 요법은 정기적으로 복용하면 탁월한 효능을 보이지만 순응도가 좋지 않으면 효과가 크게 감소합니다. 간독성과 같은 심각한 부작용이 발생할 수 있습니다. 세 가지 더 짧은 대안이 권장되었습니다: 6개월 INH(6INH), 2개월 Rifampin - Pyrazinamide(2RIF-PZA) 및 4개월 Rifampin(4RIF). LTBI 치료에 대한 일부 증거와 활동성 TB 치료에 대한 광범위한 경험을 바탕으로 4RIF는 9INH와 유사한 효능을 갖는 것으로 여겨집니다.

연구자들은 LTBI 치료를 위한 4RIF의 순응도, 안전성, 비용 및 효과를 평가하기 위한 연구 프로그램을 시작했습니다. 116명의 환자를 대상으로 한 초기 연구에서 4RIF는 상당히 높은 완료율(90% 대 70%)과 관련이 있었습니다. 몬트리올, 토론토, 킹스턴, 새스커툰, 캘거리, 에드먼턴, 브라질, 사우디아라비아에서 실시된 이 연구의 두 번째 단계에서는 심각한 부작용(SAE) 비율을 두 요법과 비교했습니다. 이들은 독립적인 3인 검토 패널에 의해 판정되었으며 연구 약물에 대해 눈이 멀었습니다. 이 단계에서 4RIF에 무작위 배정된 420명의 피험자 중 3-4등급 SAE의 전체 비율은 9INH를 복용하는 427명의 5.6%와 비교하여 2.4%였습니다(p=.02). 3-4등급 간독성은 매우 현저히 낮았습니다(0.7% 대 3.8%; p=.003). 의료 시스템 비용도 상당히 낮았고 완료율은 4RIF에서 훨씬 더 높았습니다. 자격이 있는 중등도 내지 고위험 피험자 중에서 활동성 결핵의 예상 누적 위험은 치료를 받지 않은 경우 무작위 배정 후 28개월의 추적 조사 기간 동안 최소 3%가 될 것입니다. 우리는 9INH로 50%의 완료율을 예상하여 45%의 효과를 제공합니다(알려진 효능 90% 기준). 4RIF의 우수한 효과를 감지하기 위해 80% 완료 및 후속 조치에서 10% 손실을 가정하고 가정 연락처의 클러스터 무작위화를 설명하려면 팔당 3283명의 피험자 또는 총 6,566명의 피험자를 등록해야 합니다. 이는 5720개로 줄어듭니다. 왜냐하면 2상에서 이미 무작위배정된 847개를 무작위배정하고 치료한 후 무작위배정 후 28개월 동안 추적하여 이 제안서에 설명된 것과 동일한 방법을 사용했기 때문입니다. 우리는 4RIF 효능을 90으로 가정했습니다. %, 사용 가능한 증거를 기반으로 합니다. 각 그룹에 무작위 배정된 2,898명 중 50%가 치료를 완료하고 28개월 추적 관찰하면 비열등성 마진이 25%인 경우 4RIF의 비열등성 효능을 확인하는 데 90% 이상의 검정력을 제공합니다. 4RIF의 최소 효능 65%. (즉, 4RIF의 효능이 9INH보다 25% 이상 나쁘지 않은 경우 4RIF가 9INH보다 열등하지 않다고 선언합니다.) 이 효능은 시험에서 40-69%의 효능을 보인 6INH의 권위 있는 권장 사항에 대해 충분한 것으로 간주되었습니다. 적격 동의 피험자는 웹 기반 등록 및 무작위화 프로그램을 통해 사이트별로 계층화된 9INH 또는 4RIF에 동일한 수로 무작위 배정됩니다. 다양한 크기의 블록(2-8 과목). 피험자는 치료 중 그리고 무작위 배정 후 최대 28개월까지 3개월마다 또는 연구 종료 시점이 발생할 때마다 일반적인 제공자가 추적할 것입니다. 1차 연구 결과는 무작위 배정 후 28개월 동안 미생물학적 또는 조직학적으로 확인된 활동성 결핵의 발생입니다. 최종 진단은 연구 약물이나 임상 진단에 대한 지식 없이 결핵에 대해 조사된 모든 피험자를 검토할 독립적인 3인 임상 검토 패널의 다수 의견을 기반으로 합니다. 계획된 하위 그룹 분석은 프로토콜(효능)에 따라 치료를 완료한 사람들의 활동성 TB 비율을 비교합니다. 2차 결과에는 확인된 활동성 결핵 및 가능성 있는 활동성 결핵의 발생, 3-4등급 부작용(2단계에서와 같이 또 다른 맹검, 독립적인 3인 패널에 의해 판단됨), 약물 내성 활동성 결핵의 발생 및 의료 시스템 관점에서의 비용이 포함됩니다. 이를 위해 캐나다 밴쿠버에 한 사이트를 추가하고 브라질 사이트를 두 배로 늘리고 한국, 호주, 인도네시아, 베냉, 기니 및 가나(서아프리카)에 새 사이트를 추가했습니다.

부모 시험 외에도 조사자는 "바이오마커 연구"라는 추가 구성 요소를 포함할 것입니다. 연구의 이 부분에 대해 연구자들은 추가로 10ml의 혈액 전처리를 수행할 뿐만 아니라 치료를 시작한 후 4개월 및 9개월 후에 수행할 것입니다. 총 30ml의 혈액(2테이블스푼에 해당)이 9개월 동안 추가로 필요하며 정맥 천자는 4개월과 9개월 시점에서 일상적으로 수행되지 않기 때문에 두 번의 추가 정맥 천자가 필요합니다. 10ml 중 3개는 QFT-GIT 테스트에 사용하고 나머지 7ml는 혈청을 분리하여 향후 바이오마커 연구를 위해 -80°C에 보관합니다. 4RIF에 무작위 배정된 피험자의 경우, 9개월째 혈액 채취를 위해 추가로 병원을 방문해야 하며, 이에 대해 연구 피험자는 보상을 받습니다. 향후 유전자 검사를 위해 표본을 보관하지 않습니다. 현재로서는 몬트리올 사이트만 이 구성 요소에 참여합니다. 자금이 확보되면 다른 사이트도 참여할 예정입니다. 모든 실험실 분석은 비용 효율성을 향상시키기 위해 연구의 마지막 해에 수행됩니다.