Randomiseret klinisk forsøg, der sammenligner 4RIF vs. 9INH for LTBI-behandlingseffektivitet

På verdensplan er tuberkulose (TB) den vigtigste infektiøse årsag til sygelighed og dødelighed. Verdenssundhedsorganisationen har anslået, at en tredjedel af hele verdens befolkning bærer latent TB-infektion. Af disse udvikler 8 millioner aktiv sygdom, og 2 millioner dør af TB hvert år. I Canada og de fleste andre industrialiserede lande faldt forekomsten af ​​TB dramatisk fra 1900 til slutningen af ​​1970'erne, men siden da er faldet aftaget, og TB fortsætter med at forårsage betydelig sygelighed og dødelighed i dårligt stillede befolkningsgrupper.

En vigtig TB-kontrolstrategi er terapi af latent TB-infektion (LTBI). Den nuværende standardbehandling er 9 måneders isoniazid (9INH). Denne kur har fremragende effekt, hvis den tages regelmæssigt, men dens effektivitet reduceres væsentligt af dårlig compliance. Alvorlige bivirkninger, såsom hepatotoksicitet, kan forekomme. Tre kortere alternativer er blevet anbefalet: 6 måneder INH (6INH), 2 måneder Rifampin - Pyrazinamid (2RIF-PZA) og 4 måneder Rifampin (4RIF). Baseret på nogle beviser i behandling af LTBI, og ekstrapoleret fra omfattende erfaring med behandling af aktiv TB, menes det, at 4RIF har lignende effekt som 9INH.

Efterforskerne har iværksat et forskningsprogram for at evaluere overensstemmelsen, sikkerheden, omkostningerne og effektiviteten af ​​4RIF til behandling af LTBI. I den indledende undersøgelse af 116 patienter var 4RIF forbundet med signifikant højere fuldførelsesrater (90 % vs. 70 %). Den anden fase af denne undersøgelse, udført i Montreal, Toronto, Kingston, Saskatoon, Calgary og Edmonton, plus Brasilien og Saudi-Arabien, sammenlignede antallet af alvorlige bivirkninger (SAE) med de to regimer. Disse blev bedømt af et uafhængigt panel med tre medlemmer, blindet til at studere lægemiddel. I denne fase var den samlede frekvens af grad 3-4 SAE blandt 420 forsøgspersoner randomiseret til 4RIF 2,4 % sammenlignet med 5,6 % blandt de 427, der tog 9INH (p=.02). Grad 3-4 hepatotoksicitet var meget signifikant lavere (0,7% vs. 3,8%; p=0,003). Sundhedssystemets omkostninger var også betydeligt lavere, og fuldførelsesraterne væsentligt højere med 4RIF. Derfor er betingelserne opfyldt for at udføre det første randomiserede forsøg, der vil sammenligne effektiviteten af ​​4RIF og 9INH til at forebygge tuberkulose. Blandt de moderate til højrisikopersoner, der vil være kvalificerede, vil den forventede kumulative risiko for aktiv TB, hvis ubehandlet, være mindst 3 % i løbet af en opfølgning på 28 måneder efter randomisering. Vi forventer en fuldførelsesrate på 50 % med 9INH, hvilket giver en effektivitet på 45 % (baseret på kendt effekt på 90 %). For at detektere overlegen effektivitet af 4RIF, forudsat 80 % fuldførelse og 10 % tab i opfølgningen, plus at tage højde for klyngerandomisering af husstandskontakter, ville vi kræve tilmelding af 3283 forsøgspersoner pr. arm, eller i alt 6.566 forsøgspersoner. Dette er reduceret til 5720, fordi de 847, der allerede var randomiseret i fase 2, blev randomiseret, behandlet og fulgt i 28 måneder efter randomisering for at bestemme forekomsten af ​​aktiv TB - ved hjælp af de samme metoder beskrevet i dette forslag. Vi har antaget 4RIF-effektivitet på 90 %, baseret på tilgængelig dokumentation. Hvis 50 % af de 2.898 randomiseret til hver gruppe fuldfører terapi og 28 måneders opfølgning, ville dette give mere end 90 % kraft til at bekræfte ikke-mindreværdien af ​​4RIF, hvis non-inferioritetsmarginen var 25 % - svarende til en minimumseffektivitet på 4RIF på 65 %. (Med andre ord ville vi erklære 4RIF for ikke-underlegen i forhold til 9INH, hvis effektiviteten af ​​4RIF ikke var mere end 25 % dårligere end 9INH.) Denne effekt er blevet anset for at være tilstrækkelig til autoritative anbefalinger af 6INH, som har haft en effekt på 40-69 % i forsøg. Kvalificerede samtykkende forsøgspersoner vil blive randomiseret i lige antal til 9INH eller 4RIF ved et webbaseret registrerings- og randomiseringsprogram, stratificeret efter websted i blokke af variabel størrelse (2-8 fag). Forsøgspersonerne vil blive fulgt af deres sædvanlige behandlere under behandlingen og derefter hver 3. måned op til 28 måneder efter randomisering eller forekomsten af ​​et studieslutpunkt. Det primære studieresultat er forekomsten, i løbet af de 28 måneder efter randomisering, af mikrobiologisk eller histologisk bekræftet aktiv TB. Den endelige diagnose vil være baseret på flertallets mening fra et uafhængigt 3-medlem klinisk reviewpanel, som vil gennemgå alle forsøgspersoner, der er undersøgt for TB, uden kendskab til studielægemidlet eller den kliniske diagnose. Planlagt undergruppeanalyse vil sammenligne antallet af aktiv TB hos dem, der fuldfører behandling, pr. protokol (effektivitet). Sekundære resultater omfatter forekomst af bekræftet plus sandsynlig aktiv TB, Grad 3-4 bivirkninger (bedømt af et andet blindet, uafhængigt panel med 3 medlemmer som i fase 2), forekomst af lægemiddelresistent aktiv TB og omkostninger - set fra sundhedssystemets perspektiv. For at opnå dette er der i Canada blevet tilføjet et websted i Vancouver, webstedet i Brasilien er fordoblet, og nye websteder i Korea, Australien, Indonesien, Benin, Guinea og Ghana (Vestafrika) er blevet tilføjet.

Ud over forældreforsøget vil efterforskerne inkludere en yderligere komponent kaldet "biomarkørundersøgelsen". Til denne del af undersøgelsen vil efterforskerne tage yderligere 10 ml blod forbehandling, såvel som fire og ni måneder efter påbegyndelse af behandlingen. I alt vil der være behov for yderligere 30 ml blod (svarende til 2 spiseskefulde) over 9 måneder, og to ekstra venepunkteringer, da venepunkteringer ikke rutinemæssigt vil blive udført på tidspunkterne 4 og 9 måneder. Tre af de 10 ml vil blive brugt til QFT-GIT-testen, de resterende 7 ml vil få serummet adskilt og opbevaret ved -80°C til fremtidige biomarkørundersøgelser. For forsøgspersoner, der blev randomiseret til 4RIF, vil blodtagningen ved ni måneder kræve et ekstra besøg på klinikken, for hvilket forsøgspersoner vil blive kompenseret. Ingen prøver vil blive opbevaret til fremtidig genetisk testning. I øjeblikket vil kun Montreal-webstedet deltage i denne komponent. Andre websteder vil deltage, når finansieringen er sikret. Alle laboratorieanalyser vil blive udført i det sidste år af undersøgelsen for at øge omkostningseffektiviteten.