Studio clinico randomizzato che confronta 4RIF vs. 9INH per l'efficacia del trattamento LTBI

Su scala globale, la tubercolosi (TB) è la singola causa infettiva più importante di morbilità e mortalità. L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha stimato che un terzo dell'intera popolazione mondiale sia portatrice di un'infezione tubercolare latente. Di questi 8 milioni sviluppano una malattia attiva e 2 milioni muoiono di tubercolosi ogni anno. In Canada e nella maggior parte degli altri paesi industrializzati, l'incidenza della tubercolosi è diminuita drasticamente dal 1900 fino alla fine degli anni '70, ma da allora il declino è rallentato e la tubercolosi continua a causare una significativa morbilità e mortalità nelle popolazioni svantaggiate.

Una strategia chiave per il controllo della tubercolosi è la terapia dell'infezione da tubercolosi latente (LTBI). L'attuale regime standard è di 9 mesi di isoniazide (9INH). Questo regime ha un'efficacia eccellente se assunto regolarmente, ma la sua efficacia è sostanzialmente ridotta da una scarsa compliance. Possono verificarsi gravi effetti collaterali, come epatotossicità. Sono state raccomandate tre alternative più brevi: 6 mesi INH (6INH), 2 mesi Rifampin - Pyrazinamide (2RIF-PZA) e 4 mesi Rifampin (4RIF). Sulla base di alcune prove nel trattamento dell'LTBI ed estrapolando da una vasta esperienza con il trattamento della tubercolosi attiva, si ritiene che 4RIF abbia un'efficacia simile a 9INH.

I ricercatori hanno avviato un programma di ricerca per valutare la conformità, la sicurezza, i costi e l'efficacia di 4RIF per il trattamento di LTBI. Nello studio iniziale di 116 pazienti, 4RIF è stato associato a tassi di completamento significativamente più elevati (90% vs 70%). La seconda fase di questo studio, condotta a Montreal, Toronto, Kingston, Saskatoon, Calgary e Edmonton, oltre a Brasile e Arabia Saudita, ha confrontato i tassi di eventi avversi gravi (SAE) con i due regimi. Questi sono stati giudicati da un gruppo di revisione indipendente composto da tre membri, in cieco rispetto al farmaco in studio. In questa fase, tra i 420 soggetti randomizzati a 4RIF, il tasso complessivo di SAE di grado 3-4 è stato del 2,4% rispetto al 5,6% tra i 427 che assumevano 9INH (p=0,02). L'epatotossicità di grado 3-4 era molto significativamente inferiore (0,7% vs 3,8%; p=0,003). Anche i costi del sistema sanitario erano significativamente inferiori ei tassi di completamento significativamente più alti con 4RIF. Pertanto, sono state soddisfatte le condizioni per condurre il primo studio randomizzato che confronterà l'efficacia di 4RIF e 9INH nella prevenzione della tubercolosi. Tra i soggetti a rischio da moderato ad alto che saranno eleggibili, il rischio cumulativo previsto di tubercolosi attiva, se non trattata, sarà almeno del 3% durante un follow-up di 28 mesi dopo la randomizzazione. Prevediamo un tasso di completamento del 50% con 9INH, fornendo un'efficacia del 45% (basata su un'efficacia nota del 90%). Per rilevare un'efficacia superiore di 4RIF, ipotizzando un completamento dell'80% e una perdita del 10% nel follow-up, oltre a tenere conto della randomizzazione a grappolo dei contatti familiari, sarebbe necessario l'arruolamento di 3283 soggetti per braccio, o un totale di 6.566 soggetti. Questo è ridotto a 5720, perché gli 847 già randomizzati nella Fase 2, sono stati randomizzati, trattati e seguiti per 28 mesi dopo la randomizzazione per determinare l'insorgenza di tubercolosi attiva - utilizzando gli stessi metodi descritti in questa proposta. Abbiamo ipotizzato un'efficacia di 4RIF di 90 %, sulla base delle prove disponibili. Se il 50% dei 2.898 randomizzati a ciascun gruppo completasse la terapia e 28 mesi di follow-up, ciò fornirebbe più del 90% di potenza, per confermare l'efficacia non inferiore di 4RIF, se il margine di non inferiorità fosse del 25% - equivalente a un efficacia minima di 4RIF del 65%. (In altre parole, dichiareremmo 4RIF non inferiore a 9INH se l'efficacia di 4RIF non fosse peggiore di oltre il 25% rispetto a 9INH.) Questa efficacia è stata considerata sufficiente per raccomandazioni autorevoli di 6INH, che ha avuto un'efficacia del 40-69% negli studi I soggetti consenzienti idonei saranno randomizzati in numero uguale a 9INH o 4RIF, mediante un programma di registrazione e randomizzazione basato sul web, stratificato per sito in blocchi di grandezza variabile (2-8 soggetti). I soggetti saranno seguiti dai loro fornitori abituali durante la terapia e poi ogni 3 mesi fino a 28 mesi dopo la randomizzazione o il verificarsi di un punto finale dello studio. L'esito primario dello studio è l'insorgenza, durante i 28 mesi successivi alla randomizzazione, di tubercolosi attiva microbiologicamente o istologicamente confermata. La diagnosi finale si baserà sull'opinione della maggioranza di un gruppo di revisione clinica indipendente di 3 membri, che esaminerà tutti i soggetti indagati per la tubercolosi, senza conoscere il farmaco in studio, né la diagnosi clinica. L'analisi pianificata per sottogruppi confronterà i tassi di tubercolosi attiva in coloro che completano il trattamento secondo il protocollo (efficacia). Gli esiti secondari includono l'insorgenza di tubercolosi attiva confermata più probabile, eventi avversi di grado 3-4 (giudicati da un altro gruppo di 3 membri in cieco e indipendente come nella fase 2), insorgenza di tubercolosi attiva resistente ai farmaci e costi - dal punto di vista del sistema sanitario. Per fare ciò, in Canada è stato aggiunto un sito a Vancouver, il sito in Brasile è stato raddoppiato e sono stati aggiunti nuovi siti in Corea, Australia, Indonesia, Benin, Guinea e Ghana (Africa occidentale).

Oltre allo studio dei genitori, i ricercatori includeranno un componente aggiuntivo chiamato "lo studio sui biomarcatori". Per questa parte dello studio gli investigatori prenderanno altri 10 ml di pretrattamento del sangue, nonché quattro e nove mesi dopo l'inizio del trattamento. In totale saranno necessari 30 ml extra di sangue (pari a 2 cucchiai) in 9 mesi e due ulteriori punture venose, poiché le punture venose non verranno eseguite di routine nei punti temporali di 4 e 9 mesi. Tre dei 10 ml saranno utilizzati per il test QFT-GIT, i restanti 7 ml avranno il siero separato e conservato a -80°C per futuri studi sui biomarcatori. Per i soggetti che sono stati randomizzati a 4RIF, il prelievo di sangue a nove mesi richiederà una visita extra alla clinica, per la quale i soggetti dello studio saranno compensati. Nessun campione verrà conservato per futuri test genetici. Per il momento solo il sito di Montreal parteciperà a questa componente. Altri siti si uniranno una volta che il finanziamento sarà assicurato. Tutti i test di laboratorio verranno eseguiti nell'ultimo anno dello studio, per migliorare il rapporto costo-efficacia.