比较 4RIF 与 9INH 的 LTBI 治疗效果的随机临床试验

在全球范围内，结核病 (TB) 是导致发病率和死亡率的最重要的单一传染病。 世界卫生组织估计全世界三分之一的人口携带潜伏性结核感染。 其中 800 万人发展为活动性疾病，每年有 200 万人死于结核病。 在加拿大和大多数其他工业化国家，结核病的发病率从 1900 年到 70 年代后期急剧下降，但此后下降速度放缓，并且结核病继续在弱势人群中造成显着的发病率和死亡率。

一项关键的结核病控制策略是治疗潜伏性结核感染 (LTBI)。 目前的标准方案是 9 个月的异烟肼 (9INH)。 如果定期服用，该方案具有极佳的疗效，但其有效性会因依从性差而大大降低。 可能会发生严重的副作用，例如肝毒性。 推荐了三种较短的替代方案：6 个月 INH (6INH)、2 个月利福平-吡嗪酰胺 (2RIF-PZA) 和 4 个月利福平 (4RIF)。 基于治疗 LTBI 的一些证据，并根据治疗活动性结核病的广泛经验推断，认为 4RIF 与 9INH 具有相似的疗效。

研究人员已经启动了一项研究计划，以评估 4RIF 治疗 LTBI 的依从性、安全性、成本和有效性。 在 116 名患者的初始研究中，4RIF 与显着更高的完成率相关（90% 对 70%）。 这项研究的第二阶段在蒙特利尔、多伦多、金斯敦、萨斯卡通、卡尔加里和埃德蒙顿以及巴西和沙特阿拉伯进行，比较了两种方案的严重不良事件 (SAE) 发生率。 这些由独立的三人审查小组裁定，对研究药物不知情。 在此阶段，在随机分配至 4RIF 的 420 名受试者中，3-4 级 SAE 的总体发生率为 2.4%，而在服用 9INH 的 427 名受试者中，这一比例为 5.6% (p=.02)。 3-4 级肝毒性显着降低（0.7% 对 3.8%；p=.003）。 4RIF 的卫生系统成本也显着降低，完成率显着提高。因此，开展第一项比较 4RIF 和 9INH 预防结核病有效性的随机试验的条件已经具备。 在符合条件的中度至高风险受试者中，如果不治疗，活动性结核病的预期累积风险在随机化后 28 个月的随访期间至少为 3%。 我们预计 9INH 的完成率为 50%，提供 45% 的有效性（基于 90% 的已知有效性）。 为了检测 4RIF 的卓越有效性，假设 80% 完成，10% 的失访，加上家庭接触者的整群随机化，我们需要每组招募 3283 名受试者，或总共 6,566 名受试者。 这减少到 5720，因为 847 人已经在第 2 阶段随机化，随机化后进行了随机化、治疗和随访 28 个月，以确定活动性结核病的发生——使用本提案中描述的相同方法。我们假设 4RIF 的疗效为 90 %，基于现有证据。 如果随机分配到每组的 2,898 人中有 50% 完成治疗并进行 28 个月的随访，这将提供超过 90% 的功效来确认 4RIF 的非劣效性，如果非劣效性界值为 25% - 相当于4RIF 的最低疗效为 65%。 （换句话说，如果 4RIF 的疗效比 9INH 差不超过 25%，我们将宣布 4RIF 不劣于 9INH。） 这种疗效已被认为足以满足 6INH 的权威建议，其在试验中的疗效为 40-69% 符合条件的同意受试者将通过基于网络的注册和随机化程序随机分配相同数量的 9INH 或 4RIF，按地点分层在可变大小的块中（2-8 个主题）。 在治疗期间，受试者将由他们通常的提供者进行跟踪，然后每 3 个月跟踪一次，直到随机化后 28 个月或出现研究终点。 主要研究结果是在随机分组后的 28 个月内，微生物学或组织学证实的活动性结核病的发生。 最终诊断将基于独立的 3 人临床审查小组的多数意见，该小组将审查所有接受 TB 调查的受试者，但不了解研究药物，也不了解临床诊断。 计划的亚组分析将比较那些按照方案（疗效）完成治疗的人的活动性结核病发生率。 次要结果包括确诊和可能的活动性结核病的发生、3-4 级不良事件（由另一个盲法、独立的 3 人小组判断，如第 2 阶段）、耐药活动性结核病的发生以及成本——从卫生系统的角度来看。 为实现这一目标，加拿大在温哥华增加了一个站点，巴西站点增加了一倍，并在韩国、澳大利亚、印度尼西亚、贝宁、几内亚和加纳（西非）增加了新站点。

除了母体试验外，研究人员还将包括一个称为“生物标志物研究”的附加部分。 对于这部分研究，研究人员将额外采集 10 毫升血液进行预处理，以及在开始治疗后的四个月和九个月。 在 9 个月内总共需要额外的 30 毫升血液（相当于 2 汤匙），以及两次额外的静脉穿刺，因为在 4 个月和 9 个月的时间点不会常规进行静脉穿刺。 10 毫升中的三份将用于 QFT-GIT 测试，剩余的 7 毫升将分离血清并储存在 -80°C 下用于未来的生物标志物研究。 对于随机分配到 4RIF 的受试者，九个月时的抽血将需要额外去诊所就诊，为此研究受试者将得到补偿。 不会为未来的基因测试储存标本。 目前只有蒙特利尔站点将参与此组件。 一旦资金到位，其他站点将加入。 所有实验室化验将在研究的最后一年进行，以提高成本效益。