Randomisierte klinische Studie zum Vergleich von 4RIF vs. 9INH für die Wirksamkeit der LTBI-Behandlung

Tuberkulose (TB) ist weltweit die wichtigste Infektionsursache für Morbidität und Mortalität. Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass ein Drittel der gesamten Weltbevölkerung latent mit TB infiziert ist. Von diesen entwickeln 8 Millionen eine aktive Krankheit und 2 Millionen sterben jedes Jahr an TB. In Kanada und den meisten anderen Industrieländern ging die Inzidenz von TB von 1900 bis Ende der 1970er Jahre dramatisch zurück, aber seitdem hat sich der Rückgang verlangsamt, und TB verursacht weiterhin eine erhebliche Morbidität und Mortalität in benachteiligten Bevölkerungsgruppen.

Eine wichtige TB-Kontrollstrategie ist die Therapie einer latenten TB-Infektion (LTBI). Die derzeitige Standardtherapie ist 9 Monate Isoniazid (9INH). Dieses Regime hat eine ausgezeichnete Wirksamkeit, wenn es regelmäßig eingenommen wird, aber seine Wirksamkeit wird durch eine schlechte Compliance erheblich verringert. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie Hepatotoxizität können auftreten. Drei kürzere Alternativen wurden empfohlen: 6 Monate INH (6INH), 2 Monate Rifampin - Pyrazinamid (2RIF-PZA) und 4 Monate Rifampin (4RIF). Basierend auf einigen Beweisen für die Behandlung von LTBI und Extrapolation aus umfangreichen Erfahrungen mit der Behandlung von aktiver TB wird angenommen, dass 4RIF eine ähnliche Wirksamkeit wie 9INH hat.

Die Prüfärzte haben ein Forschungsprogramm initiiert, um die Compliance, Sicherheit, Kosten und Wirksamkeit von 4RIF für die Behandlung von LTBI zu bewerten. In der anfänglichen Studie mit 116 Patienten war 4RIF mit signifikant höheren Abschlussraten verbunden (90 % gegenüber 70 %). In der zweiten Phase dieser Studie, die in Montreal, Toronto, Kingston, Saskatoon, Calgary und Edmonton sowie in Brasilien und Saudi-Arabien durchgeführt wurde, wurden die Raten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAE) mit den beiden Regimen verglichen. Diese wurden von einem unabhängigen dreiköpfigen Überprüfungsgremium beurteilt, das für das Studienmedikament verblindet war. In dieser Phase betrug die Gesamtrate von SAE Grad 3–4 unter 420 Patienten, die randomisiert 4RIF erhielten, 2,4 % im Vergleich zu 5,6 % unter den 427 Patienten, die 9INH einnahmen (p = 0,02). Die Hepatotoxizität von Grad 3-4 war sehr signifikant niedriger (0,7 % vs. 3,8 %; p = 0,003). Auch die Kosten des Gesundheitssystems waren mit 4RIF signifikant geringer und die Abschlussraten signifikant höher. Damit sind die Bedingungen erfüllt, um die erste randomisierte Studie durchzuführen, die die Wirksamkeit von 4RIF und 9INH bei der Prävention von Tuberkulose vergleicht. Unter den in Frage kommenden Probanden mit mittlerem bis hohem Risiko beträgt das erwartete kumulative Risiko einer unbehandelten aktiven TB während einer Nachbeobachtung von 28 Monaten nach der Randomisierung mindestens 3 %. Wir rechnen mit einer Abschlussrate von 50 % mit 9INH und einer Wirksamkeit von 45 % (basierend auf einer bekannten Wirksamkeit von 90 %). Um eine überlegene Wirksamkeit von 4RIF zu erkennen, unter der Annahme von 80 % Abschluss und 10 % Verlust bei der Nachverfolgung, plus Berücksichtigung der Cluster-Randomisierung von Haushaltskontakten, würden wir die Aufnahme von 3283 Probanden pro Arm oder insgesamt 6566 Probanden benötigen. Dies wird auf 5720 reduziert, da die 847, die bereits in Phase 2 randomisiert wurden, nach der Randomisierung randomisiert, behandelt und 28 Monate lang nachbeobachtet wurden, um das Auftreten von aktiver TB zu bestimmen – unter Verwendung der gleichen Methoden, die in diesem Vorschlag beschrieben sind. Wir haben eine 4RIF-Wirksamkeit von 90 angenommen %, basierend auf verfügbaren Nachweisen. Wenn 50 % der 2.898 randomisierten jeder Gruppe die Therapie abschließen und 28 Monate nachbeobachtet werden, würde dies eine mehr als 90-prozentige Aussagekraft liefern, um die Nicht-Unterlegenheitswirksamkeit von 4RIF zu bestätigen, wenn die Nicht-Unterlegenheitsmarge 25 % beträgt – was a entspricht Mindestwirksamkeit von 4RIF von 65 %. (Mit anderen Worten, wir würden 4RIF als nicht unterlegen gegenüber 9INH erklären, wenn die Wirksamkeit von 4RIF nicht mehr als 25 % schlechter als 9INH wäre.) Diese Wirksamkeit wurde als ausreichend für maßgebliche Empfehlungen von 6INH angesehen, das in Studien eine Wirksamkeit von 40-69 % hatte. Geeignete zustimmende Probanden werden durch ein webbasiertes Registrierungs- und Randomisierungsprogramm zu gleichen Teilen auf 9INH oder 4RIF randomisiert, stratifiziert nach Standort in Blöcken variabler Größe (2-8 Fächer). Die Probanden werden während der Therapie und dann alle 3 Monate bis zu 28 Monate nach der Randomisierung oder dem Auftreten eines Studienendpunkts von ihren üblichen Anbietern nachbeobachtet. Das primäre Studienergebnis ist das Auftreten einer mikrobiologisch oder histologisch bestätigten aktiven TB während der 28 Monate nach der Randomisierung. Die endgültige Diagnose basiert auf der Mehrheitsmeinung eines unabhängigen 3-köpfigen klinischen Prüfgremiums, das alle auf TB untersuchten Probanden ohne Kenntnis des Studienmedikaments oder der klinischen Diagnose überprüft. Die geplante Untergruppenanalyse wird die Raten aktiver TB bei denjenigen vergleichen, die die Behandlung gemäß Protokoll abschließen (Wirksamkeit). Zu den sekundären Ergebnissen zählen das Auftreten von bestätigter plus wahrscheinlicher aktiver TB, unerwünschte Ereignisse 3. bis 4. Grades (beurteilt durch ein weiteres verblindetes, unabhängiges 3-köpfiges Gremium wie in Phase 2), das Auftreten von arzneimittelresistenter aktiver TB und Kosten – aus Sicht des Gesundheitssystems. Um dies zu erreichen, wurde in Kanada ein Standort in Vancouver hinzugefügt, der Standort in Brasilien verdoppelt und neue Standorte in Korea, Australien, Indonesien, Benin, Guinea und Ghana (Westafrika) hinzugefügt.

Zusätzlich zur Stammstudie werden die Forscher eine zusätzliche Komponente namens "die Biomarker-Studie" einbeziehen. Für diesen Teil der Studie nehmen die Forscher vor der Behandlung sowie vier und neun Monate nach Beginn der Behandlung weitere 10 ml Blut ab. Insgesamt sind über 9 Monate zusätzliche 30 ml Blut (entsprechend 2 Esslöffel) und zwei zusätzliche Venenpunktionen erforderlich, da Venenpunktionen nicht routinemäßig zu den Zeitpunkten nach 4 und 9 Monaten durchgeführt werden. Drei der 10 ml werden für den QFT-GIT-Test verwendet, bei den restlichen 7 ml wird das Serum abgetrennt und für zukünftige Biomarkerstudien bei -80 °C gelagert. Für Probanden, die für 4RIF randomisiert wurden, erfordert die Blutabnahme nach neun Monaten einen zusätzlichen Besuch in der Klinik, für den die Studienteilnehmer entschädigt werden. Es werden keine Proben für zukünftige Gentests aufbewahrt. Derzeit wird nur der Standort Montreal an dieser Komponente teilnehmen. Andere Standorte werden sich anschließen, sobald die Finanzierung gesichert ist. Alle Laboruntersuchungen werden im letzten Jahr der Studie durchgeführt, um die Kosteneffizienz zu verbessern.