Randomizowane badanie kliniczne porównujące 4RIF z 9INH dla skuteczności leczenia LTBI

W skali globalnej gruźlica jest najważniejszą zakaźną przyczyną zachorowalności i śmiertelności. Światowa Organizacja Zdrowia oszacowała, że ​​jedna trzecia światowej populacji jest nosicielem utajonej gruźlicy. U 8 milionów z nich rozwija się aktywna choroba, a 2 miliony umiera co roku na gruźlicę. W Kanadzie i większości innych krajów uprzemysłowionych częstość występowania gruźlicy spadła dramatycznie od 1900 r. do późnych lat 70. XX wieku, ale od tego czasu spadek ten uległ spowolnieniu, a gruźlica nadal powoduje znaczną zachorowalność i śmiertelność w populacjach znajdujących się w niekorzystnej sytuacji.

Kluczową strategią kontroli gruźlicy jest terapia utajonego zakażenia gruźlicą (LTBI). Obecny standardowy schemat to 9 miesięcy izoniazydu (9INH). Ten schemat ma doskonałą skuteczność, jeśli jest przyjmowany regularnie, ale jego skuteczność jest znacznie zmniejszona przez słabą zgodność. Mogą wystąpić poważne działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność. Zalecono trzy krótsze alternatywy: 6 miesięcy INH (6INH), 2 miesiące Rifampin - Pyrazinamide (2RIF-PZA) i 4 miesiące Rifampin (4RIF). Na podstawie pewnych dowodów w leczeniu LTBI i ekstrapolacji z rozległego doświadczenia w leczeniu aktywnej gruźlicy uważa się, że 4RIF ma podobną skuteczność jak 9INH.

Badacze zainicjowali program badawczy w celu oceny zgodności, bezpieczeństwa, kosztów i skuteczności 4RIF w leczeniu LTBI. We wstępnym badaniu z udziałem 116 pacjentów 4RIF wiązało się ze znacznie wyższymi wskaźnikami ukończenia (90% vs 70%). W drugiej fazie tego badania, przeprowadzonej w Montrealu, Toronto, Kingston, Saskatoon, Calgary i Edmonton, a także w Brazylii i Arabii Saudyjskiej, porównano wskaźniki poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) z dwoma schematami leczenia. Zostały one ocenione przez niezależny, składający się z trzech członków panel recenzentów, nieświadomy badanego leku. W tej fazie wśród 420 pacjentów losowo przydzielonych do grupy 4RIF ogólny odsetek SAE stopnia 3-4 wynosił 2,4% w porównaniu z 5,6% wśród 427 osób przyjmujących 9INH (p=0,02). Hepatotoksyczność stopnia 3-4 była bardzo istotnie niższa (0,7% vs 3,8%; p=0,003). Koszty systemu opieki zdrowotnej były również znacznie niższe, a wskaźniki ukończenia znacznie wyższe w przypadku 4RIF. Spełnione zostały zatem warunki do przeprowadzenia pierwszego randomizowanego badania porównującego skuteczność 4RIF i 9INH w zapobieganiu gruźlicy. Spośród osób o umiarkowanym lub wysokim ryzyku, które będą się kwalifikować, przewidywane skumulowane ryzyko aktywnej gruźlicy, jeśli nie będzie leczone, wyniesie co najmniej 3% podczas obserwacji trwającej 28 miesięcy po randomizacji. Przewidujemy 50% wskaźnik ukończenia z 9INH, zapewniając skuteczność 45% (w oparciu o znaną skuteczność 90%). Aby wykryć lepszą skuteczność 4RIF, zakładając 80% ukończenia i 10% utratę obserwacji, a także uwzględniając randomizację klastrów kontaktów domowych, wymagalibyśmy zapisania 3283 osób na ramię, czyli łącznie 6566 osób. Zmniejsza się to do 5720, ponieważ 847 osób już zrandomizowanych w fazie 2 zostało zrandomizowanych, leczonych i obserwowanych przez 28 miesięcy po randomizacji w celu określenia występowania aktywnej gruźlicy – ​​przy użyciu tych samych metod opisanych w tej propozycji. Przyjęliśmy skuteczność 4RIF na poziomie 90 %, w oparciu o dostępne dowody. Jeśli 50% z 2898 losowo przydzielonych do każdej grupy zakończy terapię i 28-miesięczną obserwację, zapewni to ponad 90% mocy, aby potwierdzić niegorszą skuteczność 4RIF, jeśli margines równoważności wyniósł 25% – co odpowiada minimalna skuteczność 4RIF 65%. (Innymi słowy, uznalibyśmy, że 4RIF nie jest gorszy od 9INH, gdyby skuteczność 4RIF nie była o więcej niż 25% gorsza niż 9INH.) Ta skuteczność została uznana za wystarczającą do autorytatywnych zaleceń dotyczących 6INH, która w badaniach wykazała skuteczność 40-69% Kwalifikujący się pacjenci, którzy wyrazili zgodę, zostaną losowo przydzieleni w równej liczbie do 9INH lub 4RIF, za pomocą internetowego programu rejestracji i randomizacji, z podziałem na miejsca w blokach o różnej wielkości (2-8 osób). Pacjenci będą obserwowani przez swoich stałych dostawców podczas terapii, a następnie co 3 miesiące do 28 miesięcy po randomizacji lub wystąpieniu punktu końcowego badania. Pierwszorzędowym wynikiem badania jest wystąpienie w ciągu 28 miesięcy po randomizacji potwierdzonej mikrobiologicznie lub histologicznie aktywnej gruźlicy. Ostateczna diagnoza będzie oparta na opinii większości niezależnego 3-osobowego panelu przeglądu klinicznego, który dokona przeglądu wszystkich pacjentów badanych pod kątem gruźlicy, bez znajomości badanego leku ani diagnozy klinicznej. Zaplanowana analiza podgrup porówna wskaźniki aktywnej gruźlicy u osób, które ukończyły leczenie zgodnie z protokołem (skuteczność). Wyniki drugorzędne obejmują występowanie potwierdzonej i prawdopodobnej aktywnej gruźlicy, zdarzenia niepożądane stopnia 3-4 (oceniane przez inny zaślepiony, niezależny 3-osobowy panel, jak w fazie 2), występowanie aktywnej gruźlicy lekoopornej oraz koszty - z perspektywy systemu opieki zdrowotnej. Aby to osiągnąć, w Kanadzie dodano jeden ośrodek w Vancouver, podwojono zakład w Brazylii oraz dodano nowe ośrodki w Korei, Australii, Indonezji, Beninie, Gwinei i Ghanie (Afryka Zachodnia).

Oprócz badania nadrzędnego badacze uwzględnią dodatkowy element o nazwie „Badanie Biomarkerów”. W tej części badania badacze pobiorą dodatkowe 10 ml krwi przed rozpoczęciem leczenia, a także po czterech i dziewięciu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Łącznie wymagane będzie dodatkowe 30 ml krwi (równe 2 łyżkom stołowym) w ciągu 9 miesięcy i dwa dodatkowe nakłucia żyły, ponieważ nakłucia żyły nie będą rutynowo wykonywane w punktach czasowych 4 i 9 miesięcy. Trzy z 10 ml zostaną wykorzystane do testu QFT-GIT, pozostałe 7 ml będzie miało surowicę oddzieloną i przechowywaną w temperaturze -80°C do przyszłych badań biomarkerów. W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy 4RIF, pobranie krwi po dziewięciu miesiącach będzie wymagało dodatkowej wizyty w klinice, za którą badani otrzymają rekompensatę. Żadne próbki nie będą przechowywane do przyszłych badań genetycznych. Na razie tylko zakład w Montrealu będzie uczestniczył w tym komponencie. Inne strony dołączą po zabezpieczeniu finansowania. Wszystkie testy laboratoryjne zostaną przeprowadzone w ostatnim roku badań, aby zwiększyć efektywność kosztową.