Ensaio clínico randomizado comparando 4RIF vs. 9INH para eficácia do tratamento de ILTB

Em escala global, a tuberculose (TB) é a causa infecciosa mais importante de morbidade e mortalidade. A Organização Mundial da Saúde estimou que um terço de toda a população mundial é portadora de tuberculose latente. Destes, 8 milhões desenvolvem a doença ativa e 2 milhões morrem de tuberculose a cada ano. No Canadá e na maioria dos outros países industrializados, a incidência de tuberculose caiu drasticamente de 1900 até o final dos anos 1970, mas desde então o declínio diminuiu e a tuberculose continua a causar significativa morbidade e mortalidade em populações desfavorecidas.

Uma estratégia chave de controle da TB é a terapia da infecção latente da tuberculose (ILTB). O regime padrão atual é de 9 meses de isoniazida (9INH). Este regime tem excelente eficácia se tomado regularmente, mas sua eficácia é substancialmente reduzida pela baixa adesão. Podem ocorrer efeitos colaterais graves, como hepatotoxicidade. Três alternativas mais curtas têm sido recomendadas: 6 meses de INH (6INH), 2 meses de Rifampicina - Pirazinamida (2RIF-PZA) e 4 meses de Rifampicina (4RIF). Com base em algumas evidências no tratamento da ILTB e extrapolando da extensa experiência com o tratamento da TB ativa, acredita-se que o 4RIF tenha eficácia semelhante à do 9INH.

Os investigadores iniciaram um programa de pesquisa para avaliar a conformidade, segurança, custos e eficácia do 4RIF para o tratamento de LTBI. No estudo inicial de 116 pacientes, o 4RIF foi associado a taxas de conclusão significativamente mais altas (90% vs 70%). A segunda fase deste estudo, realizada em Montreal, Toronto, Kingston, Saskatoon, Calgary e Edmonton, além do Brasil e da Arábia Saudita, comparou as taxas de eventos adversos graves (SAE) com os dois regimes. Estes foram julgados por um painel de revisão independente de três membros, cego para o medicamento do estudo. Nesta fase, entre 420 indivíduos randomizados para 4RIF, a taxa geral de Grau 3-4 SAE foi de 2,4% em comparação com 5,6% entre os 427 que receberam 9INH (p = 0,02). A hepatotoxicidade de grau 3-4 foi significativamente menor (0,7% vs 3,8%; p=0,003). Os custos do sistema de saúde também foram significativamente menores e as taxas de conclusão significativamente maiores com o 4RIF. Portanto, foram reunidas as condições para realizar o primeiro estudo randomizado que comparará a eficácia do 4RIF e do 9INH na prevenção da tuberculose. Entre os indivíduos de risco moderado a alto que serão elegíveis, o risco cumulativo antecipado de TB ativa, se não tratado, será de pelo menos 3% durante um acompanhamento de 28 meses após a randomização. Prevemos uma taxa de conclusão de 50% com 9INH, proporcionando uma eficácia de 45% (com base na eficácia conhecida de 90%). Para detectar a eficácia superior do 4RIF, assumindo 80% de conclusão e 10% de perda no acompanhamento, além de contabilizar a randomização de conglomerados de contatos domiciliares, exigiríamos a inscrição de 3.283 indivíduos por braço, ou um total de 6.566 indivíduos. Isso é reduzido para 5.720, porque os 847 já randomizados na Fase 2 foram randomizados, tratados e acompanhados por 28 meses pós-randomização para determinar a ocorrência de TB ativa - usando os mesmos métodos descritos nesta proposta. Assumimos eficácia 4RIF de 90 %, com base nas evidências disponíveis. Se 50% dos 2.898 randomizados para cada grupo concluírem a terapia e 28 meses de acompanhamento, isso forneceria mais de 90% de poder para confirmar a eficácia não inferior do 4RIF, se a margem de não inferioridade fosse de 25% - equivalente a um eficácia mínima de 4RIF de 65%. (Em outras palavras, declararíamos 4RIF não inferior a 9INH se a eficácia de 4RIF não fosse mais de 25% pior que 9INH.) Esta eficácia foi considerada suficiente para recomendações oficiais de 6INH, que teve eficácia de 40-69% em ensaios Os indivíduos elegíveis serão randomizados em números iguais para 9INH ou 4RIF, por um programa de registro e randomização baseado na web, estratificado por site em blocos de tamanho variável (2-8 indivíduos). Os indivíduos serão acompanhados por seus provedores habituais durante a terapia e depois a cada 3 meses até 28 meses após a randomização ou a ocorrência de um ponto final do estudo. O desfecho primário do estudo é a ocorrência, durante os 28 meses após a randomização, de TB ativa confirmada microbiologicamente ou histologicamente. O diagnóstico final será baseado na opinião majoritária de um painel de revisão clínica independente de 3 membros, que revisará todos os indivíduos investigados para TB, sem conhecimento do medicamento do estudo, nem do diagnóstico clínico. A análise de subgrupo planejada irá comparar as taxas de TB ativa naqueles que completam o tratamento por protocolo (eficácia). Os resultados secundários incluem a ocorrência de TB ativa confirmada e provável, eventos adversos de Grau 3-4 (julgados por outro painel cego e independente de 3 membros como na Fase 2), ocorrência de TB ativa resistente a medicamentos e custos - da perspectiva do sistema de saúde. Para conseguir isso, no Canadá, um site foi adicionado em Vancouver, o site no Brasil foi duplicado e novos sites na Coréia, Austrália, Indonésia, Benin, Guiné e Gana (África Ocidental) foram adicionados.

Além do estudo principal, os investigadores incluirão um componente adicional chamado "estudo do biomarcador". Para esta parte do estudo, os investigadores colherão 10 ml adicionais de sangue antes do tratamento, bem como quatro e nove meses após o início do tratamento. No total, 30ml extras de sangue (equivalente a 2 colheres de sopa) serão necessários ao longo de 9 meses e duas punções venosas adicionais, uma vez que as punções venosas não serão realizadas rotineiramente nos pontos de tempo de 4 e 9 meses. Três dos 10 ml serão usados ​​para o teste QFT-GIT, os 7 ml restantes terão o soro separado e armazenado a -80°C para futuros estudos de biomarcadores. Para indivíduos que foram randomizados para 4RIF, a coleta de sangue aos nove meses exigirá uma visita extra à clínica, pela qual os indivíduos do estudo serão compensados. Nenhuma amostra será armazenada para testes genéticos futuros. Por enquanto, apenas o site de Montreal participará deste componente. Outros sites se juntarão assim que o financiamento for garantido. Todos os ensaios de laboratório serão realizados no último ano do estudo, para aumentar a relação custo-eficácia.