Neurobiologická studie o heterogenitě schizofrenie: genetické variace a neurobiologické diferenciace (SONPOS)

Schizofrenie (SCH) je zničující mozková porucha s vážnými osobními, rodinnými a společenskými náklady. SCH je komplexní a heterogenní (genetická i klinická) porucha s oligogeneticky podmíněným rizikem vulnerability onemocnění, která se projevuje jako klinický syndrom složený z pozitivních, negativních a kognitivních symptomů v pozdní pubertě nebo mladé dospělosti v interakci s environmentálním stresem. Skutečnost, že většina pozitivních psychotických symptomů může být dobře kontrolována antipsychotiky blokujícími dopamin, dokládá, že dopaminová hyperaktivita je patofyziologickým modelem SCH pozitivních symptomů. Toto je dopaminový model SCH.

Přítomnost negativních a kognitivních symptomů nebyla plně vysvětlena dopaminovým modelem. Hypoglutaminergní funkce byla předpokládána jako náhrada nebo doplnění dopaminového patologického modelu. Hypoglutaminergní stav byl způsoben neurovývojovou poruchou v rané fázi života a byl považován za patofyziologický mechanismus SCH.

Neurovývojová porucha podporuje hypoglutaminový model založený na abnormalitě cytoarchitektury v glutamát-pyramidových buňkách a sníženém objemu šedé hmoty. V našich vzorcích z tchajwanské rodiny SCH jsme našli potenciální geny zranitelnosti DISC1 a NRG1. Tyto dva geny mají funkce v neurovývojovém procesu. Kromě toho jsme my, vyšetřovatelé, také našli dva geny zranitelnosti genu receptoru DRD2 a genů COMT v našich tchajwanských rodinách SCH. Dalším patofyziologickým mechanismem SCH by mohla být porucha dopaminové neurotransmise.

S vědomím matoucích proměnných odpovědi na antipsychotickou léčbu odhalených ve farmakogenetických studiích, jako jsou geny související s metabolismem léků a hladina HVA v plazmě, máme v úmyslu otestovat etiologické genetické hypotézy v odpovědi na antipsychotickou léčbu: (1) Skupina neurovývojové etiologie s rizikovými variacemi v genech DISC1 a NRG1 je skupina se špatnou odpovědí na léčbu; (2) Skupina čisté hyperdopaminové etiologie s rizikovými variacemi v genech DRD2 receptoru a COMT je dobrou léčebnou skupinou.

Budou zkoumány potenciální biomarkery související s léčebnou odpovědí, které jsou přímo nebo nepřímo indukovány genetickými variacemi etiologického rizika. Tyto potenciální biomarkery zahrnují kyselinu homovanilovou (HVA), glutamát, serotonin, cytokiny a signální proteiny, neurokognitivní funkce, evokovaný potenciál související s událostmi, niacinový kožní test a hladinu AKT1 v periferních lymfocytech.

Po obdržení informované konzultace přijmeme 30 pacientů s ranou schizofrenií (první epizoda nebo prodromální stádium), kteří dosud nebyli léčeni léky, pro posouzení odpovědi na léčbu před léčbou a po léčbě pomocí škály pozitivních a negativních syndromů (PANSS), změn v biomarkerech ( včetně biochemických, elektrofyziologických a neurokognitivních proměnných) a zobrazování mozku (studie součásti projektu č. 2 tohoto integrovaného programu) PET, fMRI, MRI, DSI a MRS (viz projekt č. 2) navíc ke genotypizaci na genech DISC1, NRG1, DRD2 a COMT. Léčebnou látkou je látka stabilizující dopamin (aripiprazol, 15 mg/den po dobu 4 týdnů) s výhodou vyrovnávajícího účinku dopaminové aktivity. Kromě toho přijmeme 30 normálních kontrol odpovídajících věku, pohlaví a vzdělání, které obdrží genotypizaci a vyhodnocení ve všech proměnných biomarkerů a studie zobrazování mozku.

Abychom měli přiměřenou statistickou sílu v genetické analýze 17 SNP variací ve 4 zranitelných genech DISC1, NRG1, DRD2, COMT, přijmeme 200 dalších případů schizofrenie s trváním onemocnění kratším než 5 let, kteří pravidelně dostávali klinické sledování a měli dobrou compliance při léčbě. Odpověď na léčbu bude hodnocena pomocí PANSS. Tyto případy také podstoupí všechna vyšetření biomarkerů a genotypizační studie. Pro srovnání také přijmeme 100 normálních kontrol pro studium.

Nastíníme problematiku heterogenity schizofrenie pomocí genetické variace, neurobiologických biomarkerů. Tento výsledek studie bude přínosem pro pochopení patogeneze SCH a pro vývoj lepších metod léčby a prevence.