精神分裂症异质性的神经生物学研究：遗传变异和神经生物学分化 (SONPOS)

精神分裂症 (SCH) 是一种破坏性脑部疾病，会给个人、家庭和社会带来巨大代价。 SCH 是一种复杂和异质性（遗传和临床）疾病，具有寡基因遗传易感性疾病风险，在与环境压力的相互作用下，在青春期晚期或青年期表现为由阳性、阴性和认知症状组成的临床综合征。 大多数阳性精神病症状可以通过多巴胺阻断抗精神病药物得到很好的控制，这一事实证实多巴胺过度活跃是 SCH 阳性症状的病理生理学模型。 这是 SCH 的多巴胺模型。

多巴胺模型尚未完全解释消极和认知症状的存在。 假设低谷氨酰胺能功能替代或补充多巴胺病理模型。 低谷氨酰胺能状态是由于生命早期神经发育障碍所致，被认为是SCH的一种病理生理机制。

神经发育障碍支持基于谷氨酸-锥体细胞中细胞结构异常和灰质体积减少的低谷氨酰胺模型。 我们在台湾 SCH 家族样本中发现了 DISC1 和 NRG1 的潜在易感基因。 这两个基因在神经发育过程中发挥作用。 此外，我们研究者还在台湾SCH家族中发现了DRD2受体基因和COMT基因这两个易损基因。 多巴胺神经传递障碍可能是SCH的另一种病理生理机制。

随着对药物遗传学研究中抗精神病药物治疗反应混杂变量的认识，如药物代谢相关基因和血浆 HVA 水平，我们打算检验抗精神病药物治疗反应的病因学遗传假设：（1）具有风险变异的神经发育病因组DISC1和NRG1基因属于治疗反应差组； (2)单纯高多巴胺病因伴DRD2受体和COMT基因风险变异组为良好治疗组。

将检查由病因风险遗传变异直接或间接诱导的潜在治疗反应相关生物标志物。 这些潜在的生物标志物包括高香草酸 (HVA)、谷氨酸、血清素、细胞因子和信号蛋白、神经认知功能、事件相关诱发电位、烟酸皮肤试验和外周淋巴细胞中的 AKT1 水平。

在获得知情咨询后，我们将招募 30 名初治早期精神分裂症（首发或前驱期）患者进行治疗前和治疗后评估，使用阳性和阴性症状量表（PANSS）、生物标志物变化（包括生化、电生理和神经认知变量），以及 PET、fMRI、MRI、DSI 和 MRS（请参阅项目 2）的脑成像（本综合项目 2 号项目的研究）对 DISC1、NRG1、DRD2 和 COMT 基因进行基因分型。 治疗剂为多巴胺稳定剂（阿立哌唑，15mg/天，连续4周），利用多巴胺活性平衡作用。 此外，我们将招募30名与年龄、性别和教育相匹配的正常对照，他们将接受所有生物标志物变量的基因分型和评估，以及脑成像研究。

为了对 DISC1、NRG1、DRD2、COMT 4 个易损基因的 17 个 SNP 变异的遗传分析具有足够的统计能力，我们将再招募 200 名病程小于 5 年的精神分裂症患者，他们接受了常规治疗临床随访，用药依从性良好。 将使用 PANSS 评估治疗反应。 这些病例还将接受所有生物标志物检查和基因分型研究。 为了进行比较，我们还将招募 100 个正常对照进行研究。

我们将使用遗传变异、神经生物学生物标志物来描述精神分裂症的异质性问题。 本研究结果将有助于深入了解SCH的发病机制，开发更好的治疗和预防方法。