Uno studio neurobiologico sull'eterogeneità della schizofrenia: variazioni genetiche e differenziazioni neurobiologiche (SONPOS)

La schizofrenia (SCH) è un disturbo cerebrale devastante con gravi costi personali, familiari e sociali. SCH è un disturbo complesso ed eterogeneo (sia genetico che clinico) con rischio di vulnerabilità oligogenetico dotato di malattia, che si manifesta come una sindrome clinica composta da sintomi positivi, negativi e cognitivi nella tarda adolescenza o nella giovane età adulta sotto l'interazione con lo stress ambientale. Il fatto che la maggior parte dei sintomi psicotici positivi possa essere ben controllata dagli antipsicotici bloccanti la dopamina conferma che l'iperattività della dopamina è il modello fisiopatologico dei sintomi positivi di SCH. Questo è il modello della dopamina di SCH.

La presenza di sintomi negativi e cognitivi non è stata completamente spiegata dal modello della dopamina. La funzione ipoglutaminergica è stata ipotizzata per sostituire o integrare il modello patologico della dopamina. Lo stato ipoglutaminergico era dovuto a un disturbo dello sviluppo neurologico nelle prime fasi della vita ed è stato coniato come meccanismo fisiopatologico dell'SCH.

Il disturbo dello sviluppo neurologico supporta il modello di ipoglutammina basato sull'anomalia della citoarchitettura nelle cellule piramidali del glutammato e sul ridotto volume della materia grigia. Abbiamo trovato potenziali geni di vulnerabilità di DISC1 e NRG1 nei nostri campioni della famiglia SCH taiwanese. Questi due geni hanno funzioni sul processo di sviluppo neurologico. Inoltre, noi ricercatori abbiamo anche trovato due geni di vulnerabilità del gene del recettore DRD2 e dei geni COMT nelle nostre famiglie SCH taiwanesi. Il disturbo della neurotrasmissione della dopamina potrebbe essere un altro meccanismo fisiopatologico di SCH.

Con la consapevolezza delle variabili confondenti della risposta al trattamento antipsicotico rivelate negli studi di farmacogenetica, come i geni correlati al metabolismo del farmaco e il livello plasmatico di HVA, intendiamo testare le ipotesi genetiche eziologiche nella risposta al trattamento antipsicotico: (1) Il gruppo di eziologia dello sviluppo neurologico con variazioni di rischio nei geni DISC1 e NRG1 è un gruppo di scarsa risposta al trattamento; (2) Il gruppo di pura eziologia dell'iperdopamina con variazione di rischio nel recettore DRD2 e nei geni COMT è un buon gruppo di trattamento.

Saranno esaminati i potenziali biomarcatori correlati alla risposta al trattamento, che sono direttamente o indirettamente indotti dalle variazioni genetiche di rischio eziologico. Questi potenziali biomarcatori includono l'acido omovanillico (HVA), il glutammato, la serotonina, le citochine e le proteine ​​di segnalazione, la funzione neurocognitiva, il potenziale evocato correlato agli eventi, il test cutaneo della niacina e il livello di AKT1 nei linfociti periferici.

Dopo aver ottenuto la consulenza informata, recluteremo 30 pazienti con schizofrenia precoce (primo episodio o stadio prodromico) naïve ai farmaci per la valutazione pre-trattamento e post-trattamento sulla risposta al trattamento utilizzando la scala della sindrome positiva e negativa (PANSS), i cambiamenti nei biomarcatori ( comprese le variabili biochimiche, elettrofisiologiche e neurocognitive) e imaging cerebrale (studi del progetto n. 2 componente di questo programma integrato) di PET, fMRI, MRI, DSI e MRS (fare riferimento al progetto n. 2) in aggiunta alla genotipizzazione sui geni DISC1, NRG1, DRD2 e COMT. L'agente di trattamento è l'agente stabilizzante della dopamina (aripiprazolo, 15 mg/giorno per 4 settimane) che sfrutta l'effetto di bilanciamento dell'attività della dopamina. Inoltre, recluteremo 30 controlli normali abbinati per età, sesso e istruzione, che riceveranno la genotipizzazione e le valutazioni in tutte le variabili dei biomarcatori e gli studi di imaging cerebrale.

Per avere un adeguato potere statistico nell'analisi genetica di 17 variazioni SNP in 4 geni di vulnerabilità di DISC1, NRG1, DRD2, COMT, recluteremo altri 200 casi di schizofrenia con durata della malattia inferiore a 5 anni, che hanno ricevuto regolari follow-up clinico e ha avuto una buona compliance ai farmaci. La risposta al trattamento sarà valutata utilizzando PANSS. Questi casi riceveranno anche tutti gli esami dei biomarcatori e gli studi di genotipizzazione. Per confronto, recluteremo anche 100 controlli normali per lo studio.

Delineeremo il problema dell'eterogeneità della schizofrenia usando variazioni genetiche, biomarcatori neurobiologici. Questo risultato dello studio sarà utile per comprendere la patogenesi della SCH e per sviluppare migliori metodi di trattamento e prevenzione.