Neurobiologiczne badanie heterogeniczności schizofrenii: wariacje genetyczne i zróżnicowania neurobiologiczne (SONPOS)

Schizofrenia (SCH) to wyniszczająca choroba mózgu, która pociąga za sobą poważne koszty osobiste, rodzinne i społeczne. SCH jest złożonym i heterogennym (zarówno genetycznym, jak i klinicznym) zaburzeniem z oligogenetycznie obdarzonym ryzykiem podatności na chorobę, która objawia się jako zespół kliniczny składający się z objawów pozytywnych, negatywnych i poznawczych w późnym okresie dojrzewania lub wczesnej dorosłości w interakcji ze stresem środowiskowym. Fakt, że większość pozytywnych objawów psychotycznych można dobrze kontrolować za pomocą leków przeciwpsychotycznych blokujących dopaminę, dowodzi, że nadaktywność dopaminy jest patofizjologicznym modelem objawów dodatnich SCH. To jest dopaminowy model SCH.

Obecność objawów negatywnych i poznawczych nie została w pełni wyjaśniona przez model dopaminowy. Postawiono hipotezę, że funkcja hipoglutaminergiczna zastępuje lub uzupełnia patologiczny model dopaminy. Stan hipoglutaminergiczny był spowodowany zaburzeniami neurorozwojowymi we wczesnym okresie życia i został wymyślony jako mechanizm patofizjologiczny SCH.

Zaburzenia neurorozwojowe wspierają model hipoglutaminy oparty na nieprawidłowości cytoarchitektury w komórkach glutaminianowo-piramidowych i zmniejszonej objętości istoty szarej. Znaleźliśmy geny potencjalnej wrażliwości DISC1 i NRG1 w naszych tajwańskich próbkach rodziny SCH. Te dwa geny pełnią funkcje w procesie neurorozwojowym. Poza tym my, badacze, znaleźliśmy również dwa geny wrażliwości genu receptora DRD2 i geny COMT w naszych tajwańskich rodzinach SCH. Zaburzenie neuroprzekaźnictwa dopaminy może być kolejnym mechanizmem patofizjologicznym SCH.

Mając świadomość zmiennych zakłócających odpowiedź na leczenie przeciwpsychotyczne ujawnionych w badaniach farmakogenetycznych, takich jak geny związane z metabolizmem leków i poziom HVA w osoczu, zamierzamy przetestować hipotezy etiologiczne i genetyczne odpowiedzi na leczenie przeciwpsychotyczne: (1) Grupa etiologii neurorozwojowej ze zmiennością ryzyka w genach DISC1 i NRG1 należy do grupy o słabej odpowiedzi na leczenie; (2) Grupa o etiologii czystej hiperdopaminy ze zmiennością ryzyka w genach receptora DRD2 i COMT jest dobrą grupą leczoną.

Zbadane zostaną potencjalne biomarkery związane z odpowiedzią na leczenie, które są bezpośrednio lub pośrednio indukowane przez genetyczne zmiany ryzyka etiologicznego. Te potencjalne biomarkery obejmują kwas homowanililowy (HVA), glutaminian, serotoninę, cytokiny i białka sygnałowe, funkcję neurokognitywną, potencjał wywołany związany z wydarzeniem, test skórny z niacyną i poziom AKT1 w limfocytach obwodowych.

Po uzyskaniu świadomej konsultacji zrekrutujemy 30 nieleczonych wcześniej pacjentów z wczesną schizofrenią (pierwszy epizod lub stadium prodromalne) do oceny odpowiedzi na leczenie przed i po leczeniu za pomocą skali zespołu pozytywnego i negatywnego (PANSS), zmian w biomarkerach ( w tym zmienne biochemiczne, elektrofizjologiczne i neurokognitywne) oraz obrazowania mózgu (badania Projektu składowego nr 2 niniejszego Programu Zintegrowanego) PET, fMRI, MRI, DSI i MRS (patrz Projekt nr 2) dodatkowo do genotypowania genów DISC1, NRG1, DRD2 i COMT. Środkiem leczniczym jest środek stabilizujący dopaminę (arypiprazol, 15 mg/dobę przez 4 tygodnie) wykorzystujący efekt równoważenia aktywności dopaminy. Poza tym zrekrutujemy 30 normalnych osób kontrolnych dobranych pod względem wieku, płci i wykształcenia, którym zostanie poddane genotypowanie i ocena wszystkich zmiennych biomarkerów oraz badania obrazowe mózgu.

Aby uzyskać odpowiednią moc statystyczną w analizie genetycznej 17 wariantów SNP w 4 genach wrażliwości DISC1, NRG1, DRD2, COMT, zrekrutujemy 200 dodatkowych przypadków schizofrenii z czasem trwania choroby krótszym niż 5 lat, którzy otrzymywali regularne obserwacja kliniczna i dobre przestrzeganie zaleceń lekarskich. Odpowiedź na leczenie zostanie oceniona za pomocą PANSS. Przypadki te otrzymają również wszystkie badania biomarkerów i badania genotypowania. Dla porównania zwerbujemy również 100 normalnych kontroli do badań.

Nakreślimy kwestię heterogeniczności schizofrenii za pomocą zmienności genetycznej, biomarkerów neurobiologicznych. Wyniki tych badań będą pomocne w zrozumieniu patogenezy SCH oraz w opracowaniu lepszych metod leczenia i profilaktyki.