Um estudo neurobiológico sobre a heterogeneidade da esquizofrenia: variações genéticas e diferenciações neurobiológicas (SONPOS)

A esquizofrenia (SCH) é uma doença cerebral devastadora com graves custos pessoais, familiares e sociais. O HSC é um distúrbio complexo e heterogêneo (tanto genético quanto clínico) com risco de doença oligogenético dotado de vulnerabilidade, que se manifesta como uma síndrome clínica composta por sintomas positivos, negativos e cognitivos no final da adolescência ou no início da idade adulta sob a interação com o estresse ambiental. O fato de que a maioria dos sintomas psicóticos positivos pode ser bem controlada por antipsicóticos bloqueadores de dopamina confirma que a hiperatividade da dopamina é o modelo fisiopatológico dos sintomas positivos de SCH. Este é o modelo de dopamina do SCH.

A presença de sintomas negativos e cognitivos não tem sido totalmente explicada pelo modelo dopaminérgico. A função hipo-glutaminérgica foi hipotetizada para substituir ou complementar o modelo patológico da dopamina. O estado hipoglutaminérgico foi devido a um distúrbio do neurodesenvolvimento na fase inicial da vida e foi cunhado como um mecanismo fisiopatológico do HSC.

O distúrbio do neurodesenvolvimento apóia o modelo de hipoglutamina baseado na anormalidade da citoarquitetura nas células glutamatérgicas piramidais e na redução do volume da substância cinzenta. Encontramos potenciais genes de vulnerabilidade de DISC1 e NRG1 em nossas amostras da família SCH taiwanesa. Esses dois genes têm funções no processo de neurodesenvolvimento. Além disso, nós, os investigadores, também encontramos dois genes de vulnerabilidade do gene receptor DRD2 e genes COMT em nossas famílias SCH taiwanesas. O distúrbio da neurotransmissão da dopamina pode ser outro mecanismo fisiopatológico do HSC.

Com a consciência das variáveis ​​de confusão da resposta ao tratamento antipsicótico reveladas em estudos farmacogenéticos, como genes relacionados ao metabolismo de drogas e nível plasmático de HVA, pretendemos testar as hipóteses genéticas etiológicas na resposta ao tratamento antipsicótico: (1) O grupo de etiologia do neurodesenvolvimento com variações de risco nos genes DISC1 e NRG1 é do grupo de má resposta ao tratamento; (2) O grupo de etiologia hiperdopaminérgica pura com variação de risco no receptor DRD2 e nos genes COMT é um bom grupo de tratamento.

Serão examinados os potenciais biomarcadores relacionados à resposta ao tratamento, que são direta ou indiretamente induzidos pelas variações genéticas de risco etiológico. Esses potenciais biomarcadores incluem ácido homovanílico (HVA), glutamato, serotonina, citocinas e proteínas de sinalização, função neurocognitiva, potencial evocado relacionado a eventos, teste cutâneo de niacina e nível de AKT1 nos linfócitos periféricos.

Depois de obter a consulta informada, recrutaremos 30 pacientes com esquizofrenia precoce virgens de drogas (primeiro episódio ou estágio prodrômico) para avaliação pré-tratamento e pós-tratamento sobre a resposta ao tratamento usando escala de síndrome positiva e negativa (PANSS), alterações em biomarcadores ( incluindo variáveis ​​bioquímicas, eletrofisiológicas e neurocognitivas), e imagens cerebrais (estudos do componente Projeto No.2 deste Programa Integrado) de PET, fMRI, MRI, DSI e MRS (consulte o Projeto No.2) além à genotipagem nos genes DISC1, NRG1, DRD2 e COMT. O agente de tratamento é o agente estabilizador da dopamina (aripiprazol, 15 mg/dia durante 4 semanas), aproveitando o efeito de equilíbrio da atividade da dopamina. Além disso, recrutaremos 30 controles normais pareados por idade, sexo e escolaridade, que receberão genotipagem e avaliações em todas as variáveis ​​de biomarcadores e estudos de imagem cerebral.

Para ter poder estatístico adequado na análise genética de 17 variações SNP em 4 genes de vulnerabilidade de DISC1, NRG1, DRD2, COMT, vamos recrutar mais 200 casos de esquizofrenia com duração da doença inferior a 5 anos, que receberam acompanhamento clínico e boa adesão à medicação. A resposta ao tratamento será avaliada usando PANSS. Esses casos também receberão todos os exames de biomarcadores e estudos de genotipagem. Para comparação, também recrutaremos 100 controles normais para estudo.

Vamos delinear a questão da heterogeneidade da esquizofrenia usando variação genética, biomarcadores neurobiológicos. O resultado deste estudo será benéfico para a compreensão da patogênese do HSC e para o desenvolvimento de melhores métodos de tratamento e prevenção.