En neurobiologisk undersøgelse om heterogenitet af skizofreni: genetiske variationer og neurobiologiske differentieringer (SONPOS)

Skizofreni (SCH) er en ødelæggende hjernesygdom med alvorlige personlige, familiemæssige og sociale omkostninger. SCH er en kompleks og heterogen (både genetisk og klinisk) lidelse med oligogenetisk begavet sårbarhedsrisiko for sygdom, der manifesterer sig som et klinisk syndrom bestående af positive, negative og kognitive symptomer i slutningen af ​​teenager eller ung voksenalder under interaktion med miljøstress. Det faktum, at de fleste positive psykotiske symptomer godt kan kontrolleres af dopamin-blokerende antipsykotika, underbygger, at dopaminhyperaktivitet er den patofysiologiske model for SCH-positive symptomer. Dette er dopaminmodellen af ​​SCH.

Tilstedeværelsen af ​​negative og kognitive symptomer er ikke fuldt ud forklaret af dopaminmodellen. Den hypo-glutaminerge funktion blev antaget til at erstatte eller supplere den dopamin patologiske model. Den hypo-glutaminerge tilstand skyldtes en neuroudviklingsforstyrrelse i tidlige livsfaser og blev opfundet som en patofysiologisk mekanisme for SCH.

Den neuro-udviklingsforstyrrelse understøtter hypo-glutamin-modellen baseret på cytoarkitektur-abnormitet i glutamat-pyramidale celler og reduceret gråstofvolumen. Vi har fundet potentielle sårbarhedsgener for DISC1 og NRG1 i vores taiwanske SCH-familieprøver. Disse to gener har funktioner på neuroudviklingsprocessen. Desuden fandt vi, efterforskerne, også to sårbarhedsgener af DRD2-receptorgenet og COMT-gener i vores taiwanske SCH-familier. Dopamin neurotransmissionsforstyrrelsen kunne være en anden patofysiologisk mekanisme af SCH.

Med bevidstheden om forvirrende variabler for antipsykotisk behandlingsrespons afsløret i farmakogenetiske undersøgelser, såsom lægemiddelmetabolismerelaterede gener og plasma HVA-niveau, har vi til hensigt at teste de ætiologiske genetiske hypoteser i antipsykotisk behandlingsrespons: (1) Gruppen af ​​neuroudviklingsætiologi med risikovariationer i DISC1 og NRG1 gener er af dårlig behandlingsresponsgruppe; (2) Gruppen af ​​ren hyperdopamin-ætiologi med risikovariation i DRD2-receptor- og COMT-gener er en god behandlingsgruppe.

De potentielle behandlingsresponsrelaterede biomarkører, som er direkte eller indirekte induceret af de ætiologiske risiko genetiske variationer, vil blive undersøgt. Disse potentielle biomarkører inkluderer homovanillinsyre (HVA), glutamat, serotonin, cytokiner og signalproteiner, den neurokognitive funktion, hændelsesrelateret fremkaldt potentiale, Niacin-hudtest og AKT1-niveauet i de perifere lymfocytter.

Efter at have modtaget den informerede konsultation rekrutterer vi 30 lægemiddelnaive tidlige skizofreni-patienter (første episode eller prodromalstadie) til vurdering før- og efterbehandling af behandlingsrespons ved hjælp af positiv og negativ syndromskala (PANSS), ændringer i biomarkører ( herunder biokemiske, elektrofysiologiske og neurokognitive variabler) og hjernebilleddannelse (undersøgelser af komponentprojekt nr. 2 i dette integrerede program) af PET, fMRI, MRI, DSI og MRS (se projekt nr. 2) derudover til genotypebestemmelse på DISC1, NRG1, DRD2 og COMT gener. Behandlingsmidlet er det dopaminstabiliserende middel (aripiprazol, 15 mg/dag i 4 uger), der udnytter dopaminaktivitetsbalancerende effekt. Desuden vil vi rekruttere 30 normale kontroller matchet med alder, køn og uddannelse, som vil modtage genotypebestemmelse og evalueringer i alle biomarkørvariabler og hjernebilleddannelsesundersøgelser.

For at have tilstrækkelig statistisk kraft i den genetiske analyse af 17 SNP-variationer i 4 sårbarhedsgener af DISC1, NRG1, DRD2, COMT, vil vi rekruttere 200 flere tilfælde af skizofreni med varighed af sygdom under 5 år, som har modtaget regelmæssige klinisk opfølgning og havde god compliance på medicin. Behandlingsresponsen vil blive evalueret ved hjælp af PANSS. Disse sager vil også modtage alle biomarkørundersøgelser og genotypeundersøgelser. Til sammenligning rekrutterer vi også 100 normale kontroller til undersøgelse.

Vi vil afgrænse heterogenitetsspørgsmålet ved skizofreni ved hjælp af genetisk variation, neurobiologiske biomarkører. Dette studieresultat vil være gavnligt for at forstå patogenesen af ​​SCH og for at udvikle bedre behandlings- og forebyggelsesmetoder.