Eine neurobiologische Studie zur Heterogenität der Schizophrenie: genetische Variationen und neurobiologische Differenzierungen (SONPOS)

Schizophrenie (SCH) ist eine verheerende Erkrankung des Gehirns mit schwerwiegenden persönlichen, familiären und sozialen Kosten. SCH ist eine komplexe und heterogene (sowohl genetische als auch klinische) Störung mit einem oligogenetisch bedingten Krankheitsrisiko, das sich als klinisches Syndrom bestehend aus positiven, negativen und kognitiven Symptomen im späten Jugend- oder jungen Erwachsenenalter unter Wechselwirkung mit Umweltstress manifestiert. Die Tatsache, dass die meisten positiven psychotischen Symptome durch Dopamin-blockierende Antipsychotika gut kontrolliert werden können, untermauert, dass Dopamin-Hyperaktivität das pathophysiologische Modell für SCH-positive Symptome ist. Dies ist das Dopamin-Modell von SCH.

Das Vorhandensein negativer und kognitiver Symptome konnte durch das Dopamin-Modell nicht vollständig erklärt werden. Es wurde angenommen, dass die hypoglutaminerge Funktion das pathologische Dopaminmodell ersetzt oder ergänzt. Der hypoglutaminerge Zustand war auf eine neurologische Entwicklungsstörung im frühen Lebensstadium zurückzuführen und wurde als pathophysiologischer Mechanismus von SCH bezeichnet.

Die neurologische Entwicklungsstörung unterstützt das Hypoglutamin-Modell, das auf der Anomalie der Zytoarchitektur in Glutamat-Pyramidenzellen und einem verringerten Volumen der grauen Substanz basiert. Wir haben in unseren Proben der taiwanesischen SCH-Familie potenzielle Verwundbarkeitsgene von DISC1 und NRG1 gefunden. Diese beiden Gene haben Funktionen im neurologischen Entwicklungsprozess. Außerdem fanden wir, die Forscher, in unseren taiwanesischen SCH-Familien auch zwei Verwundbarkeitsgene des DRD2-Rezeptorgens und der COMT-Gene. Die Dopamin-Neurotransmissionsstörung könnte ein weiterer pathophysiologischer Mechanismus von SCH sein.

Mit dem Bewusstsein für verwirrende Variablen des Ansprechens auf antipsychotische Behandlungen, die in pharmakogenetischen Studien aufgedeckt wurden, wie z. B. Gene im Zusammenhang mit dem Arzneimittelstoffwechsel und Plasma-HVA-Spiegel, beabsichtigen wir, die ätiologischen genetischen Hypothesen zum Ansprechen auf antipsychotische Behandlungen zu testen: (1) Die Gruppe der neurologischen Entwicklungsätiologie mit Risikovariationen in den DISC1- und NRG1-Genen gehört zu der Gruppe mit schlechtem Behandlungsansprechen; (2) Die Gruppe der reinen Hyperdopamin-Ätiologie mit Risikovariation in den DRD2-Rezeptor- und COMT-Genen ist eine gute Behandlungsgruppe.

Es werden die potenziellen Biomarker im Zusammenhang mit dem Ansprechen auf die Behandlung untersucht, die direkt oder indirekt durch genetische Variationen des ätiologischen Risikos induziert werden. Zu diesen potenziellen Biomarkern gehören Homovanillinsäure (HVA), Glutamat, Serotonin, Zytokine und Signalproteine, die neurokognitive Funktion, das ereignisbezogene evozierte Potenzial, der Niacin-Hauttest und der AKT1-Spiegel in den peripheren Lymphozyten.

Nach Erhalt der fundierten Beratung werden wir 30 medikamentennaive Patienten mit früher Schizophrenie (erste Episode oder Prodromalstadium) für die Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung vor und nach der Behandlung mithilfe der Positiv- und Negativ-Syndrom-Skala (PANSS) und Veränderungen der Biomarker rekrutieren ( einschließlich biochemischer, elektrophysiologischer und neurokognitiver Variablen) und Bildgebung des Gehirns (Studien des Komponentenprojekts Nr. 2 dieses integrierten Programms) von PET, fMRT, MRT, DSI und MRS (siehe Projekt Nr. 2) zusätzlich zur Genotypisierung der Gene DISC1, NRG1, DRD2 und COMT. Das Behandlungsmittel ist das dopaminstabilisierende Mittel (Aripiprazol, 15 mg/Tag für 4 Wochen), das sich die ausgleichende Wirkung der Dopaminaktivität zunutze macht. Außerdem werden wir 30 normale Kontrollpersonen rekrutieren, die auf Alter, Geschlecht und Bildung abgestimmt sind und die eine Genotypisierung und Auswertung aller Biomarker-Variablen sowie bildgebende Untersuchungen des Gehirns erhalten.

Um eine ausreichende statistische Aussagekraft bei der genetischen Analyse von 17 SNP-Variationen in 4 Vulnerabilitätsgenen von DISC1, NRG1, DRD2, COMT zu haben, werden wir 200 weitere Fälle von Schizophrenie mit einer Krankheitsdauer von weniger als 5 Jahren rekrutieren, die regelmäßig behandelt wurden klinische Nachbeobachtung und gute Compliance bei der Medikation. Das Ansprechen auf die Behandlung wird mithilfe von PANSS bewertet. In diesen Fällen werden auch alle Biomarker-Untersuchungen und Genotypisierungsstudien durchgeführt. Zum Vergleich rekrutieren wir auch 100 normale Kontrollpersonen für die Studie.

Wir werden das Heterogenitätsproblem der Schizophrenie anhand genetischer Variation und neurobiologischer Biomarker beschreiben. Dieses Studienergebnis wird für das Verständnis der Pathogenese von SCH und für die Entwicklung besserer Behandlungs- und Präventionsmethoden von Nutzen sein.