Studie fáze I/II k posouzení bezpečnosti a aktivity autologních T buněk transdukovaných zesíleným TCR u metastatického melanomu

Kritéria pro zařazení

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený melanom stadia III/IV, neresekabilní
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán) jako ≥10 mm pomocí spirálního CT skenu
• Je povolena jedna předchozí cytotoxická terapie pro léčbu metastatického onemocnění. Jsou povoleny neomezené režimy využívající biologické látky (vakcíny), imunoterapii nebo cílené látky. Povoleny jsou například inhibitory BRAF a ipilimumab. Pacienti se musí plně zotavit z akutní toxicity související s jakoukoli předchozí terapií. Předchozí léčba musí být dokončena ≥ 28 dní před první dávkou cyklofosfamidu.
• Věk ≥18
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Stav výkonu ECOG ≤ 1

Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

• Leukocyty ≥ 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mcL
• Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Pacient musí exprimovat alelu HLA třídy I HLA-A*0201 pro NY-ESO-1/LAGE.
• Pacient musí mít prokázaný pozitivní vzorek nádoru na NY-ESO-1, jak je stanoveno H skóre pro imunohistochemické barvení. Pozitivní exprese je definována jako H skóre ≥ 100, kde H skóre = [2 x (% buněk 2+) + 3 x (% buněk 3+)].

POZNÁMKA: Procenta negativních nebo slabě zbarvených jader (tj. 1+) se do výpočtu H skóre nezapočítávají.

• Subjekty ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test a subjekty mužského i ženského pohlaví (ve fertilním věku) musí souhlasit s používáním spolehlivých metod antikoncepce během studie.
• Schopnost pacienta (případně zákonně zmocněného zástupce) porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení

• Pacienti, kteří podstoupili 2 nebo více režimů obsahujících cytotoxickou chemoterapii pro metastazující melanom.
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Pacienti s aktivními mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích účinků.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cyklofosfamid nebo jiné látky použité ve studii.
• Aktivní infekce
• Předchozí malignita (kromě nemelanomové rakoviny kůže) do 3 let.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Všichni pacienti podstoupí zátěžový test srdce pro hodnocení srdeční funkce.
• Těhotné nebo kojící ženy
• Aktivní infekce HIV, HBV nebo HCV, jak je definováno níže, v důsledku imunosupresivních účinků použitého cyklofosfamidu a neznámých rizik spojených s replikací viru.
• Pozitivní sérologie na HIV
• Aktivní infekce hepatitidy B stanovená testem na povrchový antigen hepatitidy B.
• Aktivní hepatitida C. U pacientů bude proveden screening na protilátky proti HCV. Pokud je HCV protilátka pozitivní, musí být proveden screening HCV RNA jakýmkoliv testem RT-PCR nebo bDNA při screeningu místní laboratoří s certifikací CLIA nebo jejím ekvivalentem. Způsobilost bude stanovena na základě negativní hodnoty screeningu. Test není vyžadován, pokud je předložena dokumentace o negativním výsledku testu HCV RNA provedeného do 60 dnů před screeningem.