Fase I/II-undersøgelse for at vurdere sikkerheden og aktiviteten af ​​Enhanced TCR-transducerede autologe T-celler i metastatisk melanom

Inklusionskriterier

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet melanom stadium III/IV, uoperabelt
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥10 mm med spiral CT-scanning
• Én forudgående cytotoksisk terapi til behandling af metastatisk sygdom er tilladt. Ubegrænsede regimer med biologiske midler (vacciner), immunterapi eller målrettede midler er tilladt. For eksempel er BRAF-hæmmere og ipilimumab tilladt. Patienterne skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiciteter relateret til enhver tidligere behandling. Forudgående behandling skal afsluttes ≥28 dage før den første dosis cyclophosphamid.
• Alder ≥18
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1

Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

• Leukocytter ≥ 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mcL
• Blodplader ≥ 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl Eller Kreatininclearance ≥ 60 mL/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Patienten skal udtrykke HLA klasse I allel HLA-A*0201 for NY-ESO-1/LAGE.
• Patienten skal have bevist positiv tumorprøve for NY-ESO-1 som bestemt ved en H-score for immunhistokemisk farvning. Positiv ekspression er defineret som en H-score ≥ 100, hvor H-scoren = [2 x (% celler 2+) + 3 x (% celler 3+)].

BEMÆRK: Procentdelen af ​​negative eller svagt farvede kerner (dvs. 1+) skal ikke indgå i beregningen af ​​H-score.

• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest, og både mandlige og kvindelige forsøgspersoner (i den fødedygtige alder) skal acceptere at bruge pålidelige præventionsmetoder under undersøgelsen.
• Patientens (eller juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant) evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Eksklusionskriterier

• Patienter, der har haft 2 eller flere regimer indeholdende cytotoksisk kemoterapi for metastatisk melanom.
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler.
• Patienter med aktive hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cyclophosphamid eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Aktiv infektion
• Tidligere malignitet (undtagen ikke-melanom hudkræft) inden for 3 år.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Alle patienter vil gennemgå en hjertestresstest til evaluering af hjertefunktionen.
• Gravide eller ammende kvinder
• Aktiv infektion med HIV, HBV eller HCV som defineret nedenfor på grund af de immunsuppressive virkninger af anvendt cyclophosphamid og de ukendte risici forbundet med viral replikation.
• Positiv serologi for HIV
• Aktiv Hepatitis B-infektion som bestemt ved test for hepatitis B-overfladeantigen.
• Aktiv hepatitis C. Patienter vil blive screenet for HCV-antistof. Hvis HCV-antistoffet er positivt, skal en screening af HCV-RNA ved enhver RT-PCR- eller bDNA-analyse udføres ved screening af et lokalt laboratorium med en CLIA-certificering eller tilsvarende. Berettigelse vil blive bestemt ud fra en negativ screeningsværdi. Testen er ikke påkrævet, hvis der fremlægges dokumentation for et negativt resultat af en HCV RNA-test udført inden for 60 dage før screening.