Badanie I/II fazy mające na celu ocenę bezpieczeństwa i aktywności autologicznych limfocytów T wzmocnionych transdukcją TCR w czerniaku z przerzutami

Kryteria przyjęcia

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie czerniaka stopnia III/IV, nieoperacyjnego
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania) jako ≥10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej
• Dozwolona jest jedna wcześniejsza terapia cytotoksyczna w leczeniu choroby przerzutowej. Dozwolone są nieograniczone schematy z użyciem środków biologicznych (szczepionek), immunoterapii lub środków celowanych. Na przykład dozwolone są inhibitory BRAF i ipilimumab. Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrej toksyczności związanej z wcześniejszą terapią. Wcześniejsze leczenie należy zakończyć ≥28 dni przed podaniem pierwszej dawki cyklofosfamidu.
• Wiek ≥18 lat
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Stan sprawności ECOG ≤ 1

Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

• Leukocyty ≥ 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/ml
• Płytki krwi ≥ 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X instytucjonalna górna granica normy
• kreatynina ≤ 2,0 mg/dl lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Pacjent musi wykazywać ekspresję allelu HLA klasy I HLA-A*0201 dla NY-ESO-1/LAGE.
• Pacjent musi mieć potwierdzoną dodatnią próbkę guza w kierunku NY-ESO-1, co określono na podstawie wyniku H dla barwienia immunohistochemicznego. Dodatnia ekspresja jest zdefiniowana jako wynik H ≥ 100, gdzie wynik H = [2 x (% komórek 2+) + 3 x (% komórek 3+)].

UWAGA: Procent jąder ujemnych lub słabo wybarwionych (tj. 1+) nie są uwzględniane przy obliczaniu wyniku H.

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego, a zarówno mężczyźni, jak i kobiety (w wieku rozrodczym) muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnych metod antykoncepcji podczas badania.
• Zdolność pacjenta (lub w stosownych przypadkach upoważnionego przedstawiciela prawnego) do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia

• Pacjenci, którzy otrzymali 2 lub więcej schematów zawierających chemioterapię cytotoksyczną z powodu przerzutowego czerniaka.
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych.
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do cyklofosfamidu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Aktywna infekcja
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry) w ciągu 3 lat.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania. Wszyscy pacjenci zostaną poddani próbie wysiłkowej serca w celu oceny czynności serca.
• Kobiety w ciąży lub karmiące
• Aktywne zakażenie wirusem HIV, HBV lub HCV zgodnie z poniższą definicją, spowodowane immunosupresyjnym działaniem stosowanego cyklofosfamidu i nieznanym ryzykiem związanym z replikacją wirusa.
• Pozytywna serologia w kierunku HIV
• Aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B, określona za pomocą testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B.
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci będą badani na obecność przeciwciał HCV. Jeśli przeciwciało HCV jest dodatnie, badanie przesiewowe RNA HCV za pomocą dowolnego testu RT-PCR lub bDNA musi zostać przeprowadzone podczas badania przesiewowego przez lokalne laboratorium posiadające certyfikat CLIA lub równoważny. Kwalifikowalność zostanie określona na podstawie ujemnej wartości przesiewowej. Badanie nie jest wymagane w przypadku udokumentowania ujemnego wyniku badania HCV RNA wykonanego w ciągu 60 dni przed badaniem przesiewowym.