Étude de phase I/II pour évaluer l'innocuité et l'activité des cellules T autologues transduites par TCR amélioré dans le mélanome métastatique

Critère d'intégration

• Les patients doivent avoir un mélanome de stade III/IV confirmé histologiquement ou cytologiquement, non résécable
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 10 mm avec un scanner spiralé
• Une thérapie cytotoxique antérieure pour le traitement de la maladie métastatique est autorisée. Les régimes illimités utilisant des agents biologiques (vaccins), l'immunothérapie ou des agents ciblés sont autorisés. Par exemple, les inhibiteurs de BRAF et l'ipilimumab sont autorisés. Les patients doivent avoir complètement récupéré des toxicités aiguës liées à tout traitement antérieur. Le traitement antérieur doit être terminé ≥ 28 jours avant la première dose de cyclophosphamide.
• Âge ≥18
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Statut de performance ECOG ≤ 1

Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

• Leucocytes ≥ 3 000/mcL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mcL
• Plaquettes ≥ 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine ≤ 2,0 mg/dl Ou Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les patients dont le taux de créatinine est supérieur à la normale institutionnelle
• Le patient doit exprimer l'allèle HLA de classe I HLA-A*0201 pour NY-ESO-1/LAGE.
• Le patient doit avoir un échantillon tumoral positif prouvé pour NY-ESO-1, tel que déterminé par un score H pour la coloration immunohistochimique. L'expression positive est définie comme un score H ≥ 100 où le score H = [2 x (% cellules 2+) + 3 x (% cellules 3+)].

REMARQUE : Les pourcentages de noyaux négatifs ou faiblement colorés (c.-à-d. 1+) ne doivent pas être inclus dans le calcul du score H.

• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif et les sujets masculins et féminins (en âge de procréer) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception fiables pendant l'étude.
• Capacité du patient (ou du représentant légal le cas échéant) à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion

• Les patients qui ont eu 2 régimes ou plus contenant une chimiothérapie cytotoxique pour le mélanome métastatique.
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux.
• Les patients présentant des métastases cérébrales actives doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au cyclophosphamide ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Infection active
• Antécédents de malignité (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome) dans les 3 ans.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude. Tous les patients subiront un test d'effort cardiaque pour évaluer la fonction cardiaque.
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Infection active par le VIH, le VHB ou le VHC tel que défini ci-dessous, en raison des effets immunosuppresseurs du cyclophosphamide utilisé et des risques inconnus associés à la réplication virale.
• Sérologie positive pour le VIH
• Infection active par l'hépatite B déterminée par le test de détection de l'antigène de surface de l'hépatite B.
• Hépatite C active. Les patients seront soumis à un dépistage des anticorps anti-VHC. Si l'anticorps du VHC est positif, un dépistage de l'ARN du VHC par tout test RT-PCR ou bDNA doit être effectué lors du dépistage par un laboratoire local avec une certification CLIA ou son équivalent. L'admissibilité sera déterminée en fonction d'une valeur de sélection négative. Le test n'est pas requis si la documentation d'un résultat négatif d'un test d'ARN du VHC effectué dans les 60 jours précédant le dépistage est fournie.