Studio di fase I/II per valutare la sicurezza e l'attività delle cellule T autologhe trasdotte con TCR potenziato nel melanoma metastatico

Criterio di inclusione

• I pazienti devono avere un melanoma di stadio III/IV confermato istologicamente o citologicamente, non resecabile
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥10 mm con scansione TC spirale
• È consentita una precedente terapia citotossica per il trattamento della malattia metastatica. Sono consentiti regimi illimitati che utilizzano agenti biologici (vaccini), immunoterapia o agenti mirati. Ad esempio, sono consentiti gli inibitori BRAF e ipilimumab. I pazienti devono essersi completamente ripresi dalle tossicità acute correlate a qualsiasi terapia precedente. La terapia precedente deve essere completata ≥28 giorni prima della prima dose di ciclofosfamide.
• Età ≥18
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Performance status ECOG ≤ 1

I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

• Leucociti ≥ 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mcL
• Piastrine ≥ 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina ≤ 2,0 mg/dl o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Il paziente deve esprimere l'allele HLA di classe I HLA-A*0201 per NY-ESO-1/LAGE.
• Il paziente deve avere dimostrato un campione di tumore positivo per NY-ESO-1 come determinato da un punteggio H per la colorazione immunoistochimica. L'espressione positiva è definita come un punteggio H ≥ 100 dove il punteggio H = [2 x (% celle 2+) + 3 x (% celle 3+)].

NOTA: le percentuali di nuclei negativi o debolmente colorati (ad es. 1+) non devono essere inclusi nel calcolo del punteggio H.

• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo e sia i soggetti di sesso maschile che quelli di sesso femminile (in età fertile) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante lo studio.
• Capacità del paziente (o rappresentante legalmente autorizzato se applicabile) di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione

• Pazienti che hanno ricevuto 2 o più regimi contenenti chemioterapia citotossica per il melanoma metastatico.
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• I pazienti con metastasi cerebrali attive dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile alla ciclofosfamide o ad altri agenti utilizzati nello studio.
• Infezione attiva
• Pregresso tumore maligno (tranne il cancro della pelle non melanoma) entro 3 anni.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. Tutti i pazienti saranno sottoposti a stress test cardiaco per la valutazione della funzione cardiaca.
• Donne incinte o che allattano
• Infezione attiva da HIV, HBV o HCV come definito di seguito, a causa degli effetti immunosoppressivi della ciclofosfamide utilizzata e dei rischi sconosciuti associati alla replicazione virale.
• Sierologia positiva per HIV
• Infezione attiva da epatite B determinata mediante test per l'antigene di superficie dell'epatite B.
• Epatite C attiva. I pazienti saranno sottoposti a screening per l'anticorpo HCV. Se l'anticorpo HCV è positivo, è necessario eseguire uno screening dell'RNA dell'HCV mediante qualsiasi test RT-PCR o bDNA presso un laboratorio locale con certificazione CLIA o equivalente. L'ammissibilità sarà determinata sulla base di un valore di screening negativo. Il test non è richiesto se viene fornita la documentazione di un risultato negativo di un test HCV RNA eseguito nei 60 giorni precedenti lo screening.