Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Aktivität von verstärkten TCR-transduzierten autologen T-Zellen bei metastasierendem Melanom

Einschlusskriterien

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Melanom im Stadium III/IV haben, das nicht resezierbar ist
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) als ≥ 10 mm mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann
• Eine vorherige zytotoxische Therapie zur Behandlung von Metastasen ist erlaubt. Unbegrenzte Therapien mit biologischen Wirkstoffen (Impfstoffen), Immuntherapie oder zielgerichteten Wirkstoffen sind zulässig. Erlaubt sind beispielsweise BRAF-Hemmer und Ipilimumab. Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Therapie erholt haben. Die vorherige Therapie muss ≥28 Tage vor der ersten Cyclophosphamid-Dosis abgeschlossen sein.
• Alter ≥18
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1

Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

• Leukozyten ≥ 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/μl
• Blutplättchen ≥ 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Der Patient muss das HLA-Klasse-I-Allel HLA-A*0201 für NY-ESO-1/LAGE exprimieren.
• Der Patient muss eine nachweislich positive Tumorprobe für NY-ESO-1 haben, wie durch einen H-Score für die immunhistochemische Färbung bestimmt. Positive Expression ist definiert als ein H-Score ≥ 100, wobei der H-Score = [2 x (% Zellen 2+) + 3 x (% Zellen 3+)].

HINWEIS: Die Prozentsätze negativer oder schwach gefärbter Kerne (d. h. 1+) sind nicht in die Berechnung der H-Note einzubeziehen.

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben und sowohl männliche als auch weibliche (im gebärfähigen Alter) Probanden müssen sich bereit erklären, während der Studie zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Verständnisfähigkeit des Patienten (oder ggf. gesetzlich bevollmächtigter Vertreter) und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien

• Patienten, die 2 oder mehr Behandlungen mit zytotoxischer Chemotherapie gegen metastasierendes Melanom erhalten haben.
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
• Patienten mit aktiven Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cyclophosphamid oder anderen in der Studie verwendeten Mitteln zurückzuführen sind.
• Aktive Infektion
• Frühere Malignität (außer nicht-melanozytärer Hautkrebs) innerhalb von 3 Jahren.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Alle Patienten werden einem Herzbelastungstest zur Beurteilung der Herzfunktion unterzogen.
• Schwangere oder stillende Frauen
• Aktive Infektion mit HIV, HBV oder HCV, wie unten definiert, aufgrund der immunsuppressiven Wirkung des verwendeten Cyclophosphamids und der unbekannten Risiken im Zusammenhang mit der Virusreplikation.
• Positive Serologie für HIV
• Aktive Hepatitis-B-Infektion, bestimmt durch Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen.
• Aktive Hepatitis C. Die Patienten werden auf HCV-Antikörper untersucht. Wenn der HCV-Antikörper positiv ist, muss ein HCV-RNA-Screening durch einen beliebigen RT-PCR- oder bDNA-Assay beim Screening durch ein lokales Labor mit einer CLIA-Zertifizierung oder einer gleichwertigen durchgeführt werden. Die Eignung wird auf der Grundlage eines negativen Screening-Werts bestimmt. Der Test ist nicht erforderlich, wenn ein negatives Ergebnis eines HCV-RNA-Tests dokumentiert wird, der innerhalb von 60 Tagen vor dem Screening durchgeführt wurde.