Daptomycin versus vankomycin v léčbě nozokomiální nebo se zdravotní péčí související MRSA bakteriémie (DAVASAB)

Úvod: Nozokomiální a/nebo se zdravotní péčí související infekce Staphylococcus aureus jsou běžné, závažné stavy. S. aureus představuje asi 20 % případů nozokomiální bakteriémie a je spojen s mortalitou 20–40 %. Tato závažnost je způsobena virulencí bakterie a věkem a komorbiditou pacientů, u kterých se infekce vyskytuje. Léčba první linie je založena na vankomycinu, protože prevalence methicilinové rezistence u S. aureus (~20 %) je v nemocničním prostředí stále vysoká. Baktericidní aktivita tohoto léčiva je však pomalá a způsobuje nefrotoxicitu závislou na dávce. Přetrvávání pozitivních hemokultur po 72 hodinách, parametr, který sám o sobě předpovídá infekci s komplikovaným klinickým průběhem, je pozorován asi u 35 % pacientů léčených vankomycinem.

Hypotéza: Použití daptomycinu k léčbě nozokomiální nebo se zdravotní péčí související bakterémie způsobené meticilin-rezistentním S. aureus (MRSA) by zvýšilo podíl pacientů, jejichž hemokultury jsou sterilizovány po 72 hodinách, o 15 % v porovnání s vankomycinem a zlepšilo by bezpečnost léčby .

Primární cíl: Studovat účinnost daptomycinu ve srovnání s vankomycinem na sterilizaci hemokultur po 72 hodinách terapie.

Sekundární cíle: Klinické vyléčení v D14 a D28; klinické a bakteriologické vyléčení bez relapsu v D90; mortalita v D14, D28 a D90; trvání léčby (ve dnech) před sterilizací hemokultur; výskyt nežádoucích účinků během léčby, renální insuficience; toxicita periferních žil vyžadující zavedení centrálního žilního katétru; vedlejší účinky vyžadující změny ve studijní léčbě; délka hospitalizace pro bakteriémii; zvýšení alespoň o 2 ředění minimální inhibiční koncentrace (MIC) daptomycinu a/nebo vankomycinu mezi prvním a posledním klinickým izolátem S. aureus.

Metodika: Prospektivní, multicentrická, randomizovaná, otevřená studie k porovnání monoterapie daptomycinem a monoterapie vankomycinem. Pacienti budou randomizováni, pokud mají nozokomiální infekci nebo infekci spojenou se zdravotní péčí, hemokulturu pozitivní na grampozitivní koky ve shlucích a rychlý molekulární diagnostický test (GENEXPERT), který potvrdí přítomnost methicilin-rezistentního S. aureus. Daptomycin bude podáván jednou denně v monoterapii (10 mg/kg jako jednorázová infuze po dobu 30 minut do periferní žíly). Standardní terapií je vankomycin v monoterapii podávaný intermitentní nebo kontinuální infuzí tak, aby se dosáhlo minimálních koncentrací 15-20 mg/l nebo plató koncentrací 20-25 mg/l, v daném pořadí. Délka léčby bakteriémie v obou větvích je 14 dní intravenózní terapie u nekomplikovaných bakterémií a 28 dní intravenózní terapie u komplikovaných bakteriémií, které jsou definovány přetrvávající horečkou nebo pozitivní hemokulturou po 72 hodinách léčby ve studii, sekundární septické lokalizace existující při zařazení, nebo přítomnost cizího materiálu bez známek infekce.

Trvání léčby studie může být zkráceno, pokud pacienti splní následující kritéria:

Nekomplikovaná bakteriémie: 10 dnů léčby místo 14 dnů, pokud:

• 2 sterilizace hemokultur
• Pacient klinicky vyléčen
• Návštěva J14 realizovaná v centru

Komplikovaná bakteriémie: 21 dnů léčby místo 28 dnů, pokud:

• 2 sterilizace hemokultur
• Pacient klinicky vyléčen
• Návštěva J28 realizovaná v centru

V každém případě se žádné perorální podání nemusí nahrazovat za případné zkrácení doby trvání studie.

Nebyl zvolen zaslepený design studie, protože tyto dvě léčby jsou podávány velmi odlišně, kvůli invazivní povaze kontinuálních infuzních pump, a protože primární cíl se týká mikrobiologického výsledku.

Péče o pacienty a klinické sledování budou u těchto pacientů v souladu s obvyklou správnou klinickou praxí. Návštěvy na D14, D28 a D90 budou nutné. Laboratorní monitorování bude zahrnovat denní hemokultury, dokud nebudou získány sterilní kultury ve 2 po sobě jdoucích dnech; plný krevní obraz (FBC), sérový kreatin, CPK před léčbou, v D3, D7, D10 a D14 au pacientů, kteří dostávali 28denní léčbu, D21 a D28. Pokud se objeví myalgie se zvýšením kreatinfosfokinázy (CPK) > 5 N nebo izolovaným zvýšením CPK > 10 N, bude léčba daptomycinem přerušena a až do normalizace bude zachováno klinické a laboratorní sledování.

Počet požadovaných subjektů: Po 72 hodinách terapie vankomycinem jsou hemokultury stále pozitivní u přibližně 35 % pacientů. Cílem je prokázat převahu daptomycinu při sterilizaci hemokultur po 72 hodinách s hranicí 15 % (80 % oproti 65 %). Se silou 80 % a chybovostí typu I 5 % a přidáním 10 % umožňujících neocenitelné výsledky a smrt před 72 hodinami je počet subjektů požadovaných v každé větvi 166 (celkem = 332 pacientů).

Logistika studia: Délka studia: 2 roky; Doba zápisu: 21 měsíců; Délka účasti každého pacienta: 3 měsíce; Počet zúčastněných studijních míst: 15. Místa studie byla vybrána na základě použitého systému hemokultur, v roce 2009 bylo k dispozici > 10 hemokultur S. aureus rezistentních na meticilin a možnosti stanovení rychlé diagnózy pro studii.

Dvoučlenný tým složený z bakteriologa a klinického lékaře bude odpovědný za [screening], [zařazení] [a] [randomizaci] na [každém] místě studie.

Průměrný počet pacientů zapsaných za měsíc na jedno pracoviště: 1-5.