Daptomycin im Vergleich zu Vancomycin bei der Behandlung von nosokomialer oder mit dem Gesundheitswesen assoziierter MRSA-Bakteriämie (DAVASAB)

Einleitung: Nosokomiale und/oder nosokomiale Staphylococcus-aureus-Infektionen sind häufige, schwerwiegende Erkrankungen. S. aureus macht etwa 20 % der Fälle von nosokomialer Bakteriämie aus und ist mit einer Sterblichkeit von 20–40 % verbunden. Dieser Schweregrad ist auf die Virulenz des Bakteriums sowie auf das Alter und die Komorbidität der Patienten zurückzuführen, bei denen die Infektion auftritt. Die Erstlinientherapie basiert auf Vancomycin, da die Prävalenz der Methicillin-Resistenz bei S. aureus (~20 %) im Krankenhausumfeld immer noch hoch ist. Die bakterizide Aktivität dieses Arzneimittels ist jedoch langsam und verursacht eine dosisabhängige Nephrotoxizität. Die Persistenz positiver Blutkulturen nach 72 Stunden, ein Parameter, der an sich schon einen komplizierten klinischen Verlauf der Infektion vorhersagt, wird bei etwa 35 % der Patienten beobachtet, die eine Vancomycin-Therapie erhalten.

Hypothese: Die Verwendung von Daptomycin zur Behandlung von nosokomialer oder therapieassoziierter Bakteriämie aufgrund von Methicillin-resistentem S. aureus (MRSA) würde den Anteil der Patienten, deren Blutkulturen nach 72 Stunden sterilisiert werden, im Vergleich zu Vancomycin um 15 % erhöhen und die Behandlungssicherheit verbessern .

Primäres Ziel: Untersuchung der Wirksamkeit von Daptomycin im Vergleich zu Vancomycin bei der Sterilisation von Blutkulturen nach 72 Stunden Therapie.

Sekundäre Ziele: Klinische Heilung an Tag 14 und Tag 28; rückfallfreie klinische und bakteriologische Heilung bei D90; Sterblichkeit an Tag 14, Tag 28 und Tag 90; Behandlungsdauer (in Tagen) vor der Sterilisation von Blutkulturen; Auftreten von Nebenwirkungen während der Behandlung, Niereninsuffizienz; periphere Venentoxizität, die die Platzierung eines zentralen Venenkatheters erfordert; Nebenwirkungen, die Änderungen der Studienbehandlung erforderlich machen; Dauer des Krankenhausaufenthalts wegen Bakteriämie; Erhöhung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Daptomycin und/oder Vancomycin um mindestens 2 Verdünnungen zwischen dem ersten und dem letzten klinischen Isolat von S. aureus.

Methodik: Eine prospektive, multizentrische, randomisierte, offene Studie zum Vergleich der Daptomycin-Monotherapie mit der Vancomycin-Monotherapie. Die Patienten werden randomisiert, wenn sie eine nosokomiale oder therapieassoziierte Infektion, eine positive Blutkultur für grampositive Kokken in Clustern und einen molekulardiagnostischen Schnelltest (GENEXPERT) haben, der das Vorhandensein von Methicillin-resistentem S. aureus bestätigt. Daptomycin wird einmal täglich als Monotherapie verabreicht (10 mg/kg als einzelne Infusion über 30 Minuten in eine periphere Vene). Die Standardtherapie ist Vancomycin als Monotherapie, verabreicht als intermittierende oder kontinuierliche Infusion, um Talkonzentrationen von 15–20 mg/l bzw. Plateaukonzentrationen von 20–25 mg/l zu erreichen. Die Behandlungsdauer für Bakteriämie in beiden Armen beträgt 14 Tage intravenöse Therapie bei unkomplizierten Bakteriämien und 28 Tage intravenöse Therapie bei komplizierten Bakteriämien, definiert durch anhaltendes Fieber oder positive Blutkulturen nach 72 h der Studienbehandlung, sekundäre septische Lokalisationen bei Studieneinschluss, oder Anwesenheit von Fremdmaterial ohne Anzeichen einer Infektion.

Die Behandlungsdauer der Studie kann verkürzt werden, wenn die Patienten die folgenden Kriterien erfüllen:

Unkomplizierte Bakteriämie: 10 Tage Behandlung statt 14 Tage wenn:

• 2 Sterilisation von Blutkulturen
• Patient klinisch geheilt
• Besuchen Sie J14 im Zentrum realisiert

Komplizierte Bakteriämie: 21 Tage Behandlung statt 28 Tage wenn:

• 2 Sterilisation von Blutkulturen
• Patient klinisch geheilt
• Besuchen Sie J28 im Zentrum realisiert

In jedem Fall muss sich kein mündliches Relais für die mögliche Verkürzung der Behandlungsdauer der Studie ersetzen.

Ein verblindetes Studiendesign wurde nicht gewählt, da die beiden Behandlungen aufgrund der invasiven Natur kontinuierlicher Infusionspumpen sehr unterschiedlich verabreicht werden und weil das primäre Ziel ein mikrobiologisches Ergebnis betrifft.

Das Patientenmanagement und die klinische Überwachung entsprechen der üblichen guten klinischen Praxis für diese Patienten. Besuche auf D14, D28 und D90 sind erforderlich. Die Laborüberwachung umfasst tägliche Blutkulturen, bis an 2 aufeinanderfolgenden Tagen sterile Kulturen entnommen werden; Vollblutbild (FBC), Serumkreatin, CPK vor der Behandlung, am Tag 3, Tag 7, Tag 10 und Tag 14 und bei Patienten, die 28 Tage lang behandelt wurden, Tag 21 und Tag 28. Wenn eine Myalgie mit einer Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) > 5 N oder einer isolierten Erhöhung der CPK > 10 N auftritt, wird die Behandlung mit Daptomycin abgebrochen und die klinische und laborbasierte Überwachung bis zur Normalisierung fortgesetzt.

Anzahl der erforderlichen Probanden: Nach 72 Stunden Vancomycin-Therapie sind die Blutkulturen bei etwa 35 % der Patienten immer noch positiv. Ziel ist es, die Überlegenheit von Daptomycin bei der Sterilisation von Blutkulturen nach 72 Stunden mit einem Vorsprung von 15 % (80 % gegenüber 65 %) aufzuzeigen. Bei einer Aussagekraft von 80 % und einer Fehlerquote 1. Art von 5 % sowie einer Addition von 10 %, um nicht auswertbare Ergebnisse und Tod vor 72 Stunden zu berücksichtigen, beträgt die Anzahl der in jedem Arm erforderlichen Probanden 166 (insgesamt = 332 Patienten).

Studienlogistik: Studiendauer: 2 Jahre; Einschreibungszeitraum: 21 Monate; Dauer der Teilnahme jedes Patienten: 3 Monate; Anzahl der teilnehmenden Studienzentren: 15. Die Auswahl der Studienorte erfolgte auf Basis des verwendeten Blutkultursystems, von > 10 Methicillin-resistenten S. aureus-Blutkulturen im Jahr 2009 und der Möglichkeit, eine Schnelldiagnose für die Studie zu erstellen.

Ein Zwei-Personen-Team, bestehend aus einem Bakteriologen und einem Kliniker, wird für [Screening], [Einschreibung] [und] [Randomisierung] an [jedem] Studienzentrum verantwortlich sein.

Durchschnittliche Anzahl der Patienten, die pro Monat und Standort aufgenommen werden: 1-5.