Daptomycin versus vankomycin i behandling av nosokomial eller helsevesenet MRSA-bakteremi (DAVASAB)

Introduksjon: Nosokomiale og/eller helsevesenet Staphylococcus aureus-infeksjoner er vanlige, alvorlige tilstander. S. aureus står for ca. 20 % av tilfellene av nosokomial bakteriemi, og er assosiert med en dødelighet på 20-40 %. Denne alvorlighetsgraden skyldes virulensen til bakterien, og alderen og komorbiditeten til pasientene som infeksjonen oppstår hos. Førstelinjebehandling er basert på vankomycin, fordi prevalensen av meticillinresistens hos S. aureus (~20 %) fortsatt er høy i sykehusmiljøet. Imidlertid er den bakteriedrepende aktiviteten til dette stoffet langsom og det forårsaker doseavhengig nefrotoksisitet. Vedvaren av positive blodkulturer etter 72 timer, en parameter som i seg selv er prediktiv for at infeksjonen har et komplisert klinisk forløp, sees hos ca. 35 % av pasientene som får vankomycinbehandling.

Hypotese: Bruk av daptomycin for å behandle nosokomial eller helsevesen-assosiert bakteriemi på grunn av meticillin-resistent S. aureus (MRSA) vil øke andelen pasienter hvis blodkulturer er sterilisert etter 72 timer med 15 % i forhold til vancomycin og vil forbedre behandlingssikkerheten .

Primært mål: Å studere effekten av daptomycin sammenlignet med vancomycin på sterilisering av blodkulturer etter 72 timers behandling.

Sekundære mål: Klinisk kur ved D14 og D28; tilbakefallsfri klinisk og bakteriologisk kur ved D90; dødelighet ved D14, D28 og D90; behandlingsvarighet (i dager) før sterilisering av blodkulturer; bivirkninger under behandling, nyresvikt; perifer venetoksisitet som krever plassering av et sentralt venekateter; bivirkninger som krever endringer i studiebehandlingen; varighet av sykehusinnleggelse for bakteriemi; økning på minst 2 fortynninger i den minimale hemmende konsentrasjonen (MIC) av daptomycin og/eller vankomycin mellom første og siste kliniske isolat av S. aureus.

Metodikk: En prospektiv, multisenter, randomisert, åpen studie for å sammenligne daptomycin monoterapi med vancomycin monoterapi. Pasienter vil bli randomisert hvis de har en sykehus- eller helsevesen-assosiert infeksjon, en blodkultur som er positiv for Gram-positive kokker i klynger, og en rask molekylær diagnostisk test (GENEXPERT) som bekrefter tilstedeværelsen av meticillin-resistent S. aureus. Daptomycin gis én gang daglig som monoterapi (10 mg/kg som en enkelt infusjon over 30 minutter i en perifer vene). Standardbehandling er vankomycin i monoterapi gitt ved intermitterende eller kontinuerlig infusjon for å oppnå bunnkonsentrasjoner på henholdsvis 15-20 mg/L eller platåkonsentrasjoner på 20-25 mg/L. Behandlingsvarigheten for bakteriemi i begge armer er 14 dager med intravenøs behandling for ukompliserte bakteriemier og 28 dager med intravenøs behandling for kompliserte bakteriemier, definert av vedvarende feber eller positive blodkulturer etter 72 timer av studiebehandlingen, sekundære septiske lokaliseringer som eksisterer ved registrering, eller tilstedeværelse av fremmedlegemer uten tegn på infeksjon.

Varigheten av behandlingen av studien kan reduseres dersom pasientene svarer på følgende kriterier:

Ukomplisert bakteriemi: 10 dagers behandling i stedet for 14 dager hvis:

• 2 sterilisering av blodkulturer
• Pasient klinisk kurert
• Besøk J14 realisert i sentrum

Komplisert bakteriemi: 21 dagers behandling i stedet for 28 dager hvis:

• 2 sterilisering av blodkulturer
• Pasient klinisk kurert
• Besøk J28 realisert i sentrum

I alle tilfeller må ingen oral relé erstatte den mulige reduksjonen av varigheten av behandlingen av studien.

Et blindet studiedesign ble ikke valgt fordi de to behandlingene administreres svært forskjellig, på grunn av den invasive naturen til kontinuerlige infusjonspumper, og fordi hovedmålet gjelder et mikrobiologisk resultat.

Pasientbehandling og klinisk overvåking vil være i samsvar med vanlig god klinisk praksis for disse pasientene. Besøk på D14, D28 og D90 vil være nødvendig. Laboratorieovervåking vil omfatte daglige blodkulturer inntil sterile kulturer er oppnådd 2 påfølgende dager; full blodtelling (FBC), serumkreatin, CPK før behandling, på D3, D7, D10 og D14 og, for pasienter som får 28 dagers behandling, D21 og D28. Der myalgi med forhøyelse av kreatinfosfokinase (CPK) > 5 N, eller isolert økning av CPK > 10 N oppstår, vil behandling med daptomycin avbrytes og klinisk og laboratoriebasert overvåking opprettholdes frem til normalisering.

Antall forsøkspersoner som kreves: Etter 72 timers vankomycinbehandling er blodkulturene fortsatt positive hos ca. 35 % av pasientene. Målet er å vise daptomycins overlegenhet ved sterilisering av blodkulturer etter 72 timer, med en margin på 15 % (80 % mot 65 %). Med en styrke på 80 % og en type I feilrate på 5 %, og tillegg på 10 % for å tillate uevaluerbare utfall og død før 72 timer, er antallet forsøkspersoner som kreves i hver arm 166 (totalt = 332 pasienter).

Studielogistikk: Studiets varighet: 2 år; Påmeldingstid: 21 måneder; Varighet av hver pasients deltakelse: 3 måneder; Antall deltakende studiesteder: 15. Studiesteder ble valgt på grunnlag av blodkultursystemet som ble brukt, at det hadde vært > 10 meticillin-resistente S. aureus-blodkulturer i 2009 og muligheten for å sette opp rask diagnose for forsøket.

Et team på to personer bestående av en bakteriolog og en kliniker vil være ansvarlig for [screening], [registrering] [og] [randomisering] på [hvert] studiested.

Gjennomsnittlig antall påmeldte pasienter per måned per sted: 1-5.