Daptomycin versus vancomycin i behandling af nosokomiel eller sundhedsassocieret MRSA-bakteriæmi (DAVASAB)

Introduktion: Nosokomielle og/eller sundhedsrelaterede Staphylococcus aureus-infektioner er almindelige, alvorlige tilstande. S. aureus tegner sig for omkring 20 % af tilfældene af nosokomiel bakteriæmi og er forbundet med en dødelighed på 20-40 %. Denne sværhedsgrad skyldes bakteriens virulens og alderen og komorbiditeten hos de patienter, hvor infektionen opstår. Førstelinjebehandling er baseret på vancomycin, fordi prævalensen af ​​methicillinresistens hos S. aureus (~20%) stadig er høj i hospitalsmiljøet. Imidlertid er den bakteriedræbende aktivitet af dette lægemiddel langsom, og det forårsager dosisafhængig nefrotoksicitet. Vedvaren af ​​positive blodkulturer efter 72 timer, en parameter, der i sig selv er forudsigelig for, at infektionen har et kompliceret klinisk forløb, ses hos ca. 35 % af patienterne, der får vancomycinbehandling.

Hypotese: Brugen af ​​daptomycin til behandling af nosokomial eller sundhedsassocieret bakteriæmi på grund af methicillin-resistent S. aureus (MRSA) vil øge andelen af ​​patienter, hvis blodkulturer er steriliseret efter 72 timer med 15 % i forhold til vancomycin og ville forbedre behandlingssikkerheden .

Primært mål: At undersøge effektiviteten af ​​daptomycin sammenlignet med vancomycin på sterilisering af blodkulturer efter 72 timers behandling.

Sekundære mål: Klinisk kur ved D14 og D28; tilbagefaldsfri klinisk og bakteriologisk kur ved D90; dødelighed ved D14, D28 og D90; behandlingsvarighed (i dage) før sterilisering af blodkulturer; bivirkninger under behandling, nyreinsufficiens; perifer venetoksicitet, der kræver placering af et centralt venekateter; bivirkninger, der kræver ændringer i undersøgelsesbehandlingen; varighed af hospitalsindlæggelse for bakteriæmi; stigning på mindst 2 fortyndinger i den minimale hæmmende koncentration (MIC) af daptomycin og/eller vancomycin mellem det første og sidste kliniske isolat af S. aureus.

Metode: Et prospektivt, multicenter, randomiseret, åbent studie for at sammenligne daptomycin monoterapi med vancomycin monoterapi. Patienter vil blive randomiseret, hvis de har en nosokomiel eller sundhedsassocieret infektion, en blodkultur, der er positiv for Gram-positive kokker i klynger, og en hurtig molekylær diagnostisk test (GENEXPERT), der bekræfter tilstedeværelsen af ​​methicillin-resistent S. aureus. Daptomycin vil blive givet én gang dagligt som monoterapi (10 mg/kg som en enkelt infusion over 30 minutter i en perifer vene). Standardterapi er vancomycin i monoterapi givet ved intermitterende eller kontinuerlig infusion for at opnå dalkoncentrationer på henholdsvis 15-20 mg/L eller plateaukoncentrationer på 20-25 mg/L. Behandlingsvarigheden for bakteriæmi i begge arme er 14 dages intravenøs terapi for ukomplicerede bakteriæmier og 28 dages intravenøs terapi for komplicerede bakteriæmier, defineret ved vedvarende feber eller positive blodkulturer efter 72 timers undersøgelsesbehandling, sekundære septiske lokaliseringer, der eksisterer ved indskrivning, eller tilstedeværelse af fremmed materiale uden tegn på infektion.

Varigheden af ​​behandlingen af ​​undersøgelsen kan reduceres, hvis patienterne svarer på følgende kriterier:

Ukompliceret bakteriemi: 10 dages behandling i stedet for 14 dage, hvis:

• 2 sterilisering af blodkulturer
• Patient klinisk helbredt
• Besøg J14 realiseret i centrum

Kompliceret bakteriemi: 21 dages behandling i stedet for 28 dage, hvis:

• 2 sterilisering af blodkulturer
• Patient klinisk helbredt
• Besøg J28 realiseret i centrum

I alle tilfælde behøver intet oralt relæ at erstatte den mulige reduktion af varigheden af ​​undersøgelsens behandling.

Et blindet studiedesign blev ikke valgt, fordi de to behandlinger administreres meget forskelligt på grund af den invasive karakter af kontinuerlige infusionspumper, og fordi det primære formål vedrører et mikrobiologisk resultat.

Patientstyring og klinisk monitorering vil være i overensstemmelse med sædvanlig god klinisk praksis for disse patienter. Besøg på D14, D28 og D90 vil være nødvendige. Laboratorieovervågning vil omfatte daglige blodkulturer, indtil der opnås sterile kulturer 2 på hinanden følgende dage; fuld blodtælling (FBC), serumkreatin, CPK før behandling, på D3, D7, D10 og D14 og, for patienter, der modtager 28 dages behandling, D21 og D28. Hvor myalgi med forhøjelse af kreatinfosfokinase (CPK) > 5 N eller isoleret forhøjelse af CPK > 10 N opstår, vil behandling med daptomycin blive afbrudt, og klinisk og laboratoriebaseret monitorering vil blive opretholdt indtil normalisering.

Antal påkrævede forsøgspersoner: Efter 72 timers vancomycinbehandling er blodkulturer stadig positive hos omkring 35 % af patienterne. Målet er at vise daptomycins overlegenhed ved sterilisering af blodkulturer efter 72 timer med en margin på 15 % (80 % versus 65 %). Med en styrke på 80 % og en type I fejlrate på 5 % og en tilføjelse på 10 % for at tillade uevaluerbare udfald og død inden 72 timer, er antallet af krævede forsøgspersoner i hver arm 166 (i alt = 332 patienter).

Studielogistik: Studiets varighed: 2 år; Tilmeldingsperiode: 21 måneder; Varighed af hver patients deltagelse: 3 måneder; Antal deltagende undersøgelsessteder: 15. Undersøgelsessteder blev valgt på baggrund af det anvendte blodkultursystem, at der i 2009 har været > 10 methicillin-resistente S. aureus-blodkulturer og muligheden for at opstille hurtig diagnose til forsøget.

Et to-personers team bestående af en bakteriolog og en kliniker vil være ansvarlige for [screening], [tilmelding] [og] [randomisering] på [hvert] undersøgelsessted.

Gennemsnitligt antal tilmeldte patienter pr. måned pr. sted: 1-5.