Daptomicina vs vancomicina nel trattamento della batteriemia da MRSA nosocomiale o associata all'assistenza sanitaria (DAVASAB)

Introduzione: Le infezioni da Staphylococcus aureus nosocomiali e/o associate all'assistenza sanitaria sono condizioni comuni e gravi. S. aureus rappresenta circa il 20% dei casi di batteriemia nosocomiale ed è associato a una mortalità del 20-40%. Questa gravità è dovuta alla virulenza del batterio, all'età e alla comorbilità dei pazienti in cui si verifica l'infezione. La terapia di prima linea si basa sulla vancomicina, poiché la prevalenza della resistenza alla meticillina nello S. aureus (~20%) è ancora elevata in ambiente ospedaliero. Tuttavia l'attività battericida di questo farmaco è lenta e provoca nefrotossicità dose-dipendente. La persistenza di emocolture positive dopo 72 ore, parametro di per sé predittivo del decorso clinico complicato dell'infezione, si riscontra in circa il 35% dei pazienti in terapia con vancomicina.

Ipotesi: l'uso della daptomicina per trattare la batteriemia nosocomiale o associata all'assistenza sanitaria dovuta a S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) aumenterebbe del 15% rispetto alla vancomicina la percentuale di pazienti le cui emocolture vengono sterilizzate dopo 72 ore rispetto alla vancomicina e migliorerebbe la sicurezza del trattamento .

Obiettivo primario: studiare l'efficacia della daptomicina rispetto alla vancomicina sulla sterilizzazione delle emocolture dopo 72 ore di terapia.

Obiettivi secondari: Cura clinica a D14 e D28; cura clinica e batteriologica senza recidive a D90; mortalità a D14, D28 e D90; durata del trattamento (in giorni) prima della sterilizzazione delle emocolture; comparsa di effetti collaterali durante il trattamento, insufficienza renale; tossicità venosa periferica che richiede il posizionamento di un catetere venoso centrale; effetti collaterali che richiedono modifiche al trattamento in studio; durata del ricovero per batteriemia; aumento di almeno 2 diluizioni della concentrazione minima inibente (MIC) di daptomicina e/o vancomicina tra il primo e l'ultimo isolato clinico di S. aureus.

Metodologia: uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato, in aperto per confrontare la monoterapia con daptomicina e la monoterapia con vancomicina. I pazienti saranno randomizzati se hanno un'infezione nosocomiale o associata all'assistenza sanitaria, un'emocoltura positiva per cocchi Gram-positivi a grappolo e un test diagnostico molecolare rapido (GENEXPERT) che conferma la presenza di S. aureus resistente alla meticillina. La daptomicina verrà somministrata una volta al giorno in monoterapia (10 mg/kg come singola infusione in 30 minuti in una vena periferica). La terapia standard è la vancomicina in monoterapia somministrata per infusione intermittente o continua in modo da ottenere rispettivamente concentrazioni minime di 15-20 mg/L o concentrazioni di plateau di 20-25 mg/L. La durata del trattamento per batteriemia in entrambi i bracci è di 14 giorni di terapia endovenosa per batteriemie non complicate e 28 giorni di terapia endovenosa per batteriemie complicate, definita da febbre persistente o emocolture positive dopo 72 ore dal trattamento in studio, localizzazioni settiche secondarie esistenti al momento dell'arruolamento, o presenza di materiale estraneo senza segni di infezione.

La durata del trattamento dello studio può essere ridotta se i pazienti rispondono ai seguenti criteri:

Batteriemia non complicata: 10 giorni di trattamento invece di 14 giorni se:

• 2 sterilizzazione delle emocolture
• Paziente clinicamente guarito
• Visita J14 realizzata in centro

Batteriemia complicata: 21 giorni di trattamento invece di 28 giorni se:

• 2 sterilizzazione delle emocolture
• Paziente clinicamente guarito
• Visita J28 realizzata in centro

In ogni caso, nessuna staffetta orale deve sostituirsi all'eventuale riduzione della durata del trattamento dello studio.

Non è stato selezionato un disegno di studio in cieco perché i due trattamenti sono somministrati in modo molto diverso, a causa della natura invasiva delle pompe per infusione continua e perché l'obiettivo primario riguarda un risultato microbiologico.

La gestione del paziente e il monitoraggio clinico rispetteranno la consueta buona pratica clinica per questi pazienti. Saranno necessarie visite su D14, D28 e D90. Il monitoraggio di laboratorio comprenderà emocolture giornaliere fino all'ottenimento di colture sterili per 2 giorni consecutivi; emocromo completo (FBC), creatina sierica, CPK prima del trattamento, a G3, G7, G10 e G14 e, per i pazienti che ricevono 28 giorni di trattamento, G21 e G28. In caso di mialgia con aumento della creatina fosfochinasi (CPK) > 5 N o aumento isolato di CPK > 10 N, il trattamento con daptomicina sarà interrotto e il monitoraggio clinico e di laboratorio sarà mantenuto fino alla normalizzazione.

Numero di soggetti richiesti: dopo 72 ore di terapia con vancomicina, le emocolture sono ancora positive in circa il 35% dei pazienti. L'obiettivo è dimostrare la superiorità della daptomicina nella sterilizzazione delle emocolture dopo 72 ore, con un margine del 15% (80% contro 65%). Con una potenza dell'80% e un tasso di errore di tipo I del 5% e un'aggiunta del 10% per tenere conto di esiti non valutabili e morte prima delle 72 ore, il numero di soggetti richiesto in ciascun braccio è 166 (totale = 332 pazienti).

Logistica dello studio: Durata dello studio: 2 anni; Periodo di iscrizione: 21 mesi; Durata della partecipazione di ciascun paziente: 3 mesi; Numero di siti di studio partecipanti: 15. I siti di studio sono stati scelti sulla base del sistema di emocoltura utilizzato, dell'esistenza di > 10 emocolture di S. aureus meticillino-resistente nel 2009 e della possibilità di impostare una diagnosi rapida per lo studio.

Un team di due persone composto da un batteriologo e un medico sarà responsabile di [screening], [arruolamento] [e] [randomizzazione] in [ciascun] sito di studio.

Numero medio di pazienti arruolati al mese per centro: 1-5.