Daptomycyna kontra wankomycyna w leczeniu szpitalnej lub związanej z opieką zdrowotną bakteriemii MRSA (DAVASAB)

Wprowadzenie: Zakażenia szpitalne i/lub związane z opieką zdrowotną Staphylococcus aureus są częstymi, poważnymi schorzeniami. S. aureus odpowiada za około 20% przypadków bakteriemii szpitalnej i wiąże się ze śmiertelnością na poziomie 20-40%. To nasilenie jest spowodowane zjadliwością bakterii oraz wiekiem i chorobami współistniejącymi pacjentów, u których występuje infekcja. Terapia pierwszego rzutu opiera się na wankomycynie, ponieważ występowanie oporności na metycylinę u S. aureus (~20%) jest nadal wysokie w środowisku szpitalnym. Działanie bakteriobójcze tego leku jest jednak powolne i powoduje zależną od dawki nefrotoksyczność. Utrzymywanie się dodatnich posiewów krwi po 72 godzinach, parametr, który sam w sobie jest wskaźnikiem skomplikowanego przebiegu klinicznego zakażenia, obserwuje się u około 35% pacjentów leczonych wankomycyną.

Hipoteza: Zastosowanie daptomycyny w leczeniu bakteriemii szpitalnej lub związanej z opieką zdrowotną wywołanej przez S. aureus oporny na metycylinę (MRSA) zwiększyłoby odsetek pacjentów, których posiewy krwi są sterylizowane po 72 godzinach, o 15% w porównaniu z wankomycyną i poprawiłoby bezpieczeństwo leczenia .

Główny cel: Zbadanie skuteczności daptomycyny w porównaniu z wankomycyną na sterylizację posiewów krwi po 72 godzinach terapii.

Cele drugorzędne: Kliniczne wyleczenie w D14 i D28; wolne od nawrotów wyleczenie kliniczne i bakteriologiczne w dniu 90; śmiertelność w D14, D28 i D90; czas trwania leczenia (w dniach) przed sterylizacją posiewów krwi; wystąpienie działań niepożądanych podczas leczenia, niewydolność nerek; toksyczność żył obwodowych wymagająca założenia cewnika do żyły centralnej; działania niepożądane wymagające zmiany badanego leczenia; czas hospitalizacji z powodu bakteriemii; zwiększenie o co najmniej 2 rozcieńczenia minimalnego stężenia hamującego (MIC) daptomycyny i (lub) wankomycyny między pierwszym a ostatnim klinicznym izolatem S. aureus.

Metodologia: Prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie porównujące monoterapię daptomycyną z monoterapią wankomycyną. Pacjenci zostaną przydzieleni losowo, jeśli wystąpią u nich zakażenia szpitalne lub związane z opieką zdrowotną, posiew krwi na obecność ziarniaków Gram-dodatnich w skupiskach oraz szybki molekularny test diagnostyczny (GENEXPERT), który potwierdzi obecność S. aureus opornego na metycylinę, zostanie zrandomizowany. Daptomycyna będzie podawana raz dziennie w monoterapii (10 mg/kg mc. w pojedynczym wlewie trwającym 30 minut do żyły obwodowej). Standardową terapią jest wankomycyna w monoterapii podawana w postaci przerywanej lub ciągłej infuzji, tak aby uzyskać odpowiednio minimalne stężenie 15-20 mg/l lub stężenie plateau 20-25 mg/l. Czas leczenia bakteriemii w obu ramionach wynosi 14 dni terapii dożylnej w przypadku bakteriemii niepowikłanej i 28 dni terapii dożylnej w przypadku bakteriemii powikłanej, zdefiniowanej jako utrzymująca się gorączka lub dodatni wynik posiewu krwi po 72 godzinach leczenia badanego, wtórne lokalizacje septyczne istniejące w momencie włączenia, lub obecność obcego materiału bez oznak infekcji.

Czas trwania leczenia w ramach badania można skrócić, jeśli pacjenci spełniają następujące kryteria:

Nieskomplikowana bakteriemia: 10 dni leczenia zamiast 14 dni, jeśli:

• 2 sterylizacja posiewów krwi
• Pacjent wyleczony klinicznie
• Odwiedź J14 zrealizowaną w centrum

Bakteriemia powikłana: 21 dni leczenia zamiast 28 dni, jeśli:

• 2 sterylizacja posiewów krwi
• Pacjent wyleczony klinicznie
• Odwiedź J28 zrealizowaną w centrum

W każdym przypadku żaden ustny przekaźnik nie musi zastępować ewentualnego skrócenia czasu leczenia badania.

Nie wybrano projektu badania z ślepą próbą, ponieważ obie terapie są podawane w bardzo różny sposób, ze względu na inwazyjny charakter pomp infuzyjnych do ciągłego podawania oraz ponieważ główny cel dotyczy wyniku mikrobiologicznego.

Postępowanie z pacjentami i monitorowanie kliniczne będą zgodne ze zwykłą dobrą praktyką kliniczną w przypadku tych pacjentów. Konieczne będą wizyty na D14, D28 i D90. Monitoring laboratoryjny będzie obejmował codzienne posiewy krwi do uzyskania sterylnych posiewów przez 2 kolejne dni; pełna morfologia krwi (FBC), kreatyna w surowicy, CPK przed leczeniem, w dniach 3, 7, 10 i 14 oraz u pacjentów otrzymujących 28 dni leczenia w dniach 21 i 28. Jeśli wystąpi ból mięśni ze zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) > 5 N lub pojedynczym zwiększeniem aktywności CPK > 10 N, należy przerwać leczenie daptomycyną i prowadzić obserwację kliniczną i laboratoryjną do czasu normalizacji.

Wymagana liczba pacjentów: Po 72 godzinach leczenia wankomycyną posiewy krwi są nadal dodatnie u około 35% pacjentów. Celem jest wykazanie wyższości daptomycyny w sterylizacji posiewów krwi po 72 godzinach, z marginesem 15% (80% w porównaniu z 65%). Z mocą 80% i współczynnikiem błędów typu I wynoszącym 5% oraz dodatkiem 10%, aby umożliwić nieocenione wyniki i śmierć przed 72 godzinami, wymagana liczba pacjentów w każdym ramieniu wynosi 166 (łącznie = 332 pacjentów).

Logistyka studiów: Czas trwania studiów: 2 lata; Okres zapisów: 21 miesięcy; Czas trwania udziału każdego pacjenta: 3 miesiące; Liczba uczestniczących ośrodków badawczych: 15. Miejsca badań wybrano na podstawie zastosowanego systemu posiewów krwi, w 2009 r. wykonano > 10 posiewów krwi S. aureus opornych na metycylinę oraz możliwości ustalenia szybkiej diagnozy na potrzeby badania.

Dwuosobowy zespół składający się z bakteriologa i klinicysty będzie odpowiedzialny za [badanie przesiewowe], [rejestrację] [i] [randomizację] w [każdym] ośrodku badawczym.

Średnia liczba pacjentów włączonych miesięcznie na ośrodek: 1-5.