Даптомицин по сравнению с ванкомицином в лечении внутрибольничной или связанной с оказанием медицинской помощи бактериемии MRSA (DAVASAB)

Введение. Внутрибольничные и/или внутрибольничные инфекции, вызванные золотистым стафилококком, являются распространенными серьезными заболеваниями. На S. aureus приходится около 20% случаев нозокомиальной бактериемии, смертность от них составляет 20-40%. Эта тяжесть обусловлена ​​вирулентностью бактерии, а также возрастом и сопутствующими заболеваниями пациентов, у которых возникает инфекция. Терапия первой линии основана на ванкомицине, поскольку распространенность резистентности к метициллину у S. aureus (~20%) по-прежнему высока в больничных условиях. Однако бактерицидная активность этого препарата медленная и вызывает дозозависимую нефротоксичность. Сохранение положительных культур крови через 72 часа, параметр, который сам по себе является предиктором инфекции с осложненным клиническим течением, наблюдается примерно у 35% пациентов, получающих терапию ванкомицином.

Гипотеза: использование даптомицина для лечения нозокомиальной или связанной с оказанием медицинской помощи бактериемии, вызванной метициллин-резистентным S. aureus (MRSA), увеличило бы долю пациентов, у которых посев крови был стерилизован через 72 часа, на 15% по сравнению с ванкомицином и повысило бы безопасность лечения. .

Основная цель: изучить эффективность даптомицина по сравнению с ванкомицином при стерилизации культур крови после 72 часов терапии.

Второстепенные цели: Клиническое излечение на Д14 и Д28; безрецидивное клиническое и бактериологическое излечение на Д90; смертность на Д14, Д28 и Д90; продолжительность лечения (в днях) до стерилизации гемокультуры; возникновение побочных эффектов при лечении, почечная недостаточность; токсичность периферических вен, требующая установки центрального венозного катетера; побочные эффекты, требующие изменения исследуемого лечения; продолжительность госпитализации по поводу бактериемии; увеличение минимальной ингибирующей концентрации (МПК) даптомицина и/или ванкомицина не менее чем на 2 разведения между первым и последним клиническими изолятами S. aureus.

Методология. Проспективное многоцентровое рандомизированное открытое исследование по сравнению монотерапии даптомицином с монотерапией ванкомицином. Пациенты будут рандомизированы, если у них есть внутрибольничная инфекция или инфекция, связанная с оказанием медицинской помощи, положительная культура крови на грамположительные кокки в скоплениях и быстрый молекулярный диагностический тест (GENEXPERT), который подтверждает наличие метициллин-резистентного S. aureus. Даптомицин будет вводиться один раз в день в виде монотерапии (10 мг/кг в виде однократной инфузии в течение 30 минут в периферическую вену). Стандартной терапией является монотерапия ванкомицином в виде прерывистой или непрерывной инфузии с целью получения минимальных концентраций 15-20 мг/л или концентраций плато 20-25 мг/л соответственно. Продолжительность лечения бактериемии в обеих группах составляет 14 дней внутривенной терапии при неосложненных бактериемиях и 28 дней внутривенной терапии при осложненных бактериемиях, определяемых персистирующей лихорадкой или положительными посевами крови через 72 ч исследуемого лечения, вторичными септическими локализациями, имеющимися на момент включения, или наличие инородного материала без признаков инфекции.

Продолжительность лечения исследования может быть сокращена, если пациенты отвечают следующим критериям:

Неосложненная бактериемия: 10 дней лечения вместо 14 дней, если:

• 2 стерилизация гемокультур
• Пациент клинически излечен
• Визит J14 реализован в центре

Осложненная бактериемия: 21 день лечения вместо 28 дней, если:

• 2 стерилизация гемокультур
• Пациент клинически излечен
• Визит J28 реализован в центре

В любом случае никакая устная передача не должна заменять собой возможное сокращение продолжительности лечения исследования.

Слепой дизайн исследования не был выбран, потому что два вида лечения проводятся по-разному, из-за инвазивного характера насосов для непрерывной инфузии, а также потому, что основная цель касается микробиологического результата.

Ведение пациентов и клинический мониторинг будут соответствовать обычной надлежащей клинической практике для таких пациентов. Потребуются визиты на D14, D28 и D90. Лабораторный мониторинг будет включать ежедневный посев крови до получения стерильных посевов в течение 2 дней подряд; общий анализ крови (ОАК), креатин сыворотки, КФК до лечения, на Д3, Д7, Д10 и Д14 и, для пациентов, получающих 28 дней лечения, Д21 и Д28. При возникновении миалгии с повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) > 5 Н или изолированного повышения КФК > 10 Н лечение даптомицином прекращают, а клинический и лабораторный мониторинг продолжают до нормализации.

Необходимое количество субъектов: после 72 часов терапии ванкомицином посев крови остается положительным примерно у 35% пациентов. Цель состоит в том, чтобы показать превосходство даптомицина в стерилизации культур крови через 72 часа с отрывом в 15% (80% против 65%). При мощности 80 % и частоте ошибок типа I 5 %, а также добавлении 10 % для учета результатов, не поддающихся оценке, и смерти до 72 часов необходимое количество субъектов в каждой группе составляет 166 (всего = 332 пациента).

Учебная логистика: Продолжительность обучения: 2 года; Срок регистрации: 21 месяц; Продолжительность участия каждого пациента: 3 месяца; Количество участвующих исследовательских центров: 15. Места проведения исследований были выбраны на основе используемой системы гемокультур, наличия > 10 метициллин-резистентных культур крови S. aureus в 2009 г. и возможности постановки экспресс-диагностики для исследования.

Команда из двух человек, состоящая из бактериолога и клинициста, будет отвечать за [скрининг], [зачисление] [и] [рандомизацию] в [каждом] исследовательском центре.

Среднее количество пациентов, зарегистрированных в месяц на сайт: 1-5.