Předoperační zoledronát u trojnásobně negativního karcinomu prsu

Nedávné důkazy naznačují, že zoledronát, jeden z nejpoužívanějších bisfosfonátů (BP) v klinickém prostředí pro prevenci a léčbu kostních metastáz u pacientů s rakovinou, může mít protinádorovou aktivitu u časného karcinomu prsu. Navzdory některým protichůdným údajům většina klinických studií prokázala určité pozitivní účinky BP na výsledky pacientek, přičemž uváděly zlepšené přežití bez onemocnění (DFS) a celkové přežití u pacientek před menopauzou, které nebyly většinou chemoterapií, po 3leté léčbě zoledronátem a lepší. DFS k okamžitému použití zoledronátu u postmenopauzálních pacientek, které dostávají adjuvantní léčbu inhibitory aromatázy. Navíc pacientky s časným karcinomem prsu léčené neoadjuvantní chemoterapií v kombinaci s kyselinou zoledronovou vykazovaly lepší odpověď ve srovnání se samotnou chemoterapií.

I když byla v průběhu času navržena různá vysvětlení, přesný mechanismus účinku protinádorové aktivity BP stále není dobře pochopen. BP jsou v zásadě inhibitory mevalonátové dráhy a jedna z nejzajímavějších hypotéz podporujících jejich protirakovinnou aktivitu se opírá o modulaci následného metabolismu mevalonátu. Biologicky aktivní mevalonátové metabolity se podílejí na proliferaci nádorových buněk, přežití, invazi a metastázování. Navíc existují důkazy, že vybrané podtypy rakoviny mohou vykazovat výraznější mevalonátovou aktivitu, která je schopná udržet agresivní fenotyp. Mevalonátová dráha má skutečně hluboký dopad na funkci YAP/TAZ, transkripčních regulátorů růstu nádoru. Preklinické důkazy naznačují, že BP jsou schopny interferovat s expresí YAP/TAZ prostřednictvím mevalonátové dráhy. Tato studie se zabývá klinickou úlohou BP u pacientek s triple negativním karcinomem prsu (TNBC) vybraných podle úrovně regulace mevalonátové dráhy, konkrétně exprese p53.

Tato studie je multicentrická jednoramenná studie fáze II primárně zaměřená na hodnocení protinádorové aktivity zoledronátu před operací měřené prostřednictvím jeho účinku na proliferativní náhradní biomarker Ki67 u pacientů s TNBC klasifikovaných podle exprese p53 (vysoká vs. nízká exprese p53). Vysoká hladina p53 je definována expresí IHC ≥30 %, zatímco nízká hladina je definována expresí IHC <30 %, jak bylo popsáno dříve. Pacientky s nově diagnostikovaným, neléčeným, operabilním TNBC, určeným k definitivní operaci prsu a vhodným pro předoperační terapii, budou registrovány pomocí centralizovaného systému a dostanou předoperační jednorázové podání zoledronátu (4 mg i.v.), 7 dní před definitivním operace prsou. Hladiny Ki67 budou hodnoceny ve vzorcích nádoru z jádrové biopsie odebraných v době diagnózy a po léčbě zoledronátem v době definitivního chirurgického zákroku. Primárním cílovým parametrem studie je podíl pacientů s odpovědí, definovaný jako pacienti s alespoň 30% snížením Ki67 při operaci s ohledem na analýzu core-biopsie. Sekundárním cílem studie je prozkoumat účinek zoledronátu na kritické geny/proteiny související s p53 a mevalonátovými drahami, p53/PIN1 a YAP/TAZ, analyzované v nádorové tkáni v době diagnózy (core biopsie) a při definitivní chirurgická operace. Bezpečnostní profil zoledronátu bude hodnocen podle stupnice National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), verze 4.0 a podle výskytu závažných nežádoucích účinků. Celkový počet potřebných pacientů je čtyřicet. Očekává se, že celková doba trvání projektu bude 32 měsíců, rozdělených takto: 30 měsíců pro akruální období, následované 2 měsíci sledování po náboru posledního pacienta s cílem shromáždit údaje o bezpečnosti a snášenlivosti zoledronátu. Primární analýza bude provedena na populaci PP, která bude zahrnovat všechny registrované pacientky, které dostaly dávku studijní léčby a podstoupily definitivní operaci prsu, bez většího porušení kritérií způsobilosti nebo během provádění studie. Podíl pacientů s odpovědí, definovaný jako pacienti s alespoň 30% snížením Ki67 při operaci s ohledem na analýzu core-biopsie, bude prezentován jako bodový odhad a 95% intervaly spolehlivosti (95% CI) pro každou skupinu. Techniky logistické regrese budou použity k porovnání skupin v jednorozměrném a vícerozměrném modelu upraveném podle ECOG-PS, pohlaví a pre- a postmenopauzálního stavu. Výsledky tohoto projektu mohou případně přispět k odhalení nového protirakovinného mechanismu působení BP a nových terapeutických možností u triple negativního karcinomu prsu.