Preoperativ zoledronat vid trippelnegativ bröstcancer

Nya bevis tyder på att zoledronat, ett av de mest använda bisfosfonater (BP) i den kliniska miljön för förebyggande och behandling av skelettmetastaser hos cancerpatienter, kan ha antitumöraktivitet vid tidig bröstcancer. Trots vissa motstridiga data har majoriteten av de kliniska prövningarna visat vissa positiva effekter av blodtryck på patienternas resultat, och rapporterat förbättrad sjukdomsfri överlevnad (DFS) och total överlevnad hos mestadels kemoterapinaiva premenopausala patienter efter en 3-årig behandling med zoledronat och bättre DFS för omedelbar användning av zoledronat hos postmenopausala patienter som får adjuvant aromatashämmarebehandling. Dessutom visade tidiga bröstcancerpatienter som behandlades med neoadjuvant kemoterapi i kombination med zoledronsyra bättre svar jämfört med enbart kemoterapi.

Även om olika förklaringar har föreslagits över tid, är den exakta verkningsmekanismen för antitumöraktiviteten hos BP fortfarande inte väl förstått. I grund och botten är BP mevalonatvägshämmare och en av de mest spännande hypoteserna som stöder deras anticanceraktivitet bygger på moduleringen av mevalonat nedströms metabolism. Biologiskt aktiva mevalonatmetaboliter är involverade i tumörcellsproliferation, överlevnad, invasion och metastasering. Dessutom finns det bevis för att utvalda cancersubtyper kan uppvisa en mer uttalad mevalonataktivitet, som kan upprätthålla en aggressiv fenotyp. Faktum är att mevalonatvägen har djup inverkan på funktionen av YAP/TAZ, transkriptionella regulatorer av tumörtillväxt. Prekliniska bevis tyder på att BP kan störa YAP/TAZ-uttryck via mevalonatvägen. Denna studie tar upp den kliniska rollen av BP i trippelnegativa bröstcancerpatienter (TNBC) utvalda av nivån av mevalonatvägsreglering, nämligen p53-uttrycket.

Denna studie är en multicenter enarmad, fas II-studie som främst syftar till att bedöma antitumöraktiviteten hos preoperativt zoledronat mätt genom dess effekt på Ki67 proliferativ surrogatbiomarkör, hos patienter med TNBC klassificerade enligt p53-uttrycket (hög vs. lågt p53-uttryck). En hög nivå av p53 definieras av IHC-uttryck ≥30 %, medan en låg nivå definieras av IHC-uttryck <30 %, som tidigare beskrivits. Patienter med nydiagnostiserade, obehandlade, opererbara TNBC, avsedda för definitiv bröstkirurgi och lämpliga för preoperativ terapi kommer att registreras med hjälp av ett centraliserat system och kommer att få en preoperativ, enkel administrering av zoledronat (4 mg i.v.), 7 dagar innan definitiv bröstoperation. Ki67-nivåer kommer att bedömas i kärnbiopsitumörprover som samlas in vid tidpunkten för diagnos och efter zoledronatbehandling vid tidpunkten för definitiv operation. Studiens primära effektmått är andelen patienter som svarar, definierat som de med minst 30 % minskning av Ki67 vid operation med avseende på kärnbiopsianalys. Det sekundära syftet med studien är att undersöka effekten av zoledronat på kritiska gener/proteiner relaterade till p53- och mevalonatvägar, p53/PIN1 och YAP/TAZ, analyserade i tumörvävnaden vid tidpunkten för diagnos (kärnbiopsi) och vid definitiv kirurgi. Säkerhetsprofilen för zoledronat kommer att utvärderas av National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) skala, version 4.0 och genom förekomsten av allvarliga biverkningar. Det totala antalet patienter som krävs är fyrtio. Projektets totala varaktighet förväntas vara 32 månader, uppdelat enligt följande: 30 månader för periodisering, följt av 2 månaders uppföljning efter rekryteringen av den sista patienten, som syftar till att samla in data om zoledronats säkerhet och tolerabilitet. Den primära analysen kommer att utföras på PP-populationen som kommer att inkludera alla registrerade patienter, som fick dosen av studiebehandlingen och genomgick en definitiv bröstoperation, utan några större överträdelser av behörighetskriterierna eller under studiens genomförande. Andelen patienter som svarar, definierade som de med minst 30 % minskning av Ki67 vid operation med avseende på kärnbiopsianalys, kommer att presenteras som punktuppskattning och 95 % konfidensintervall (95 % CI) för varje grupp. Logistisk regressionsteknik kommer att användas för att jämföra grupper i univariat och multivariat modell justerad för ECOG-PS, kön och pre- och postmenopausal status. Resultaten av detta projekt kan så småningom bidra till att avslöja nya anticancerverkningsmekanismer för BP och nya terapeutiska alternativ för trippelnegativ bröstcancer.