Zoledronato preoperatorio nel carcinoma mammario triplo negativo

Recenti evidenze suggeriscono che lo zoledronato, uno dei bifosfonati (BP) più utilizzati in ambito clinico per la prevenzione e il trattamento delle metastasi ossee nei pazienti oncologici, possa avere attività antitumorale nel carcinoma mammario in fase iniziale. Nonostante alcuni dati contrastanti, la maggior parte degli studi clinici ha mostrato alcuni effetti positivi dei BP sull'esito dei pazienti, riportando un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia (DFS) e della sopravvivenza globale in pazienti in premenopausa per lo più naive alla chemioterapia dopo un trattamento di 3 anni con zoledronato e una migliore DFS per l'uso immediato di zoledronato in pazienti in postmenopausa che ricevono un trattamento adiuvante con inibitori dell'aromatasi. Inoltre, le pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale trattate con chemioterapia neoadiuvante in combinazione con acido zoledronico hanno mostrato una risposta migliore rispetto alla sola chemioterapia.

Anche se nel tempo sono state proposte diverse spiegazioni, l'esatto meccanismo d'azione dell'attività antitumorale dei BP non è ancora ben compreso. Fondamentalmente, i BP sono inibitori della via del mevalonato e una delle ipotesi più intriganti a sostegno della loro attività antitumorale si basa sulla modulazione del metabolismo a valle del mevalonato. I metaboliti del mevalonato biologicamente attivi sono coinvolti nella proliferazione, sopravvivenza, invasione e metastasi delle cellule tumorali. Inoltre, ci sono prove che sottotipi di cancro selezionati possono presentare un'attività del mevalonato più pronunciata, in grado di mantenere un fenotipo aggressivo. In effetti, la via del mevalonato ha un profondo impatto sulla funzione di YAP/TAZ, regolatori trascrizionali della crescita tumorale. Evidenze precliniche suggeriscono che i BP sono in grado di interferire con l'espressione di YAP/TAZ, attraverso la via del mevalonato. Questo studio affronta il ruolo clinico dei BP nei pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) selezionati dal livello di regolazione della via del mevalonato, vale a dire l'espressione di p53.

Questo studio è uno studio multicentrico di fase II a braccio singolo volto principalmente a valutare l'attività antitumorale dello zoledronato preoperatorio misurata attraverso il suo effetto sul biomarcatore surrogato proliferativo Ki67, in pazienti con TNBC classificato secondo l'espressione di p53 (alto vs bassa espressione di p53). Un livello elevato di p53 è definito dall'espressione IHC ≥30%, mentre un livello basso è definito dall'espressione IHC <30%, come descritto in precedenza. I pazienti con TNBC operabile di nuova diagnosi, non trattato, destinati a chirurgia mammaria definitiva e idonei per la terapia preoperatoria saranno registrati utilizzando un sistema centralizzato e riceveranno una singola somministrazione preoperatoria di zoledronato (4 mg e.v.), 7 giorni prima della definitiva chirurgia del seno. I livelli di Ki67 saranno valutati nei campioni tumorali bioptici prelevati al momento della diagnosi e dopo il trattamento con zoledronato al momento dell'intervento chirurgico definitivo. L'endpoint primario dello studio è la percentuale di pazienti responder, definiti come quelli con una riduzione di almeno il 30% del Ki67 durante l'intervento chirurgico rispetto all'analisi della core biopsia. L'obiettivo secondario dello studio è quello di indagare l'effetto dello zoledronato su geni/proteine ​​critici correlati alle vie p53 e mevalonato, p53/PIN1 e YAP/TAZ, analizzati nel tessuto tumorale al momento della diagnosi (core biopsy) e alla definitiva chirurgia. Il profilo di sicurezza dello zoledronato sarà valutato dalla scala National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), versione 4.0 e dal verificarsi di reazioni avverse gravi. Il numero totale di pazienti richiesti è quaranta. La durata complessiva del progetto è prevista in 32 mesi, così suddivisi: 30 mesi di competenza, seguiti da 2 mesi di follow-up dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente, finalizzati alla raccolta di dati sulla sicurezza e tollerabilità dello zoledronato. L'analisi primaria sarà condotta sulla popolazione PP che includerà tutti i pazienti registrati, che hanno ricevuto la dose del trattamento in studio e sono stati sottoposti a chirurgia mammaria definitiva, senza gravi violazioni dei criteri di ammissibilità o durante la conduzione dello studio. La proporzione di pazienti responder, definiti come quelli con una riduzione di almeno il 30% del Ki67 durante l'intervento chirurgico rispetto all'analisi della biopsia del nucleo, sarà presentata come stima puntuale e intervalli di confidenza al 95% (IC 95%) per ciascun gruppo. Verranno utilizzate tecniche di regressione logistica per confrontare i gruppi in un modello univariato e multivariato aggiustato per ECOG-PS, sesso e stato pre e postmenopausale. I risultati di questo progetto potrebbero infine contribuire a svelare un nuovo meccanismo d'azione antitumorale dei BP e nuove opzioni terapeutiche per il carcinoma mammario triplo negativo.