Zoledronato pré-operatório em câncer de mama triplo negativo

Evidências recentes sugerem que o zoledronato, um dos bisfosfonatos (BPs) mais utilizados no cenário clínico para a prevenção e tratamento de metástases ósseas em pacientes com câncer, pode ter atividade antitumoral no câncer de mama inicial. Apesar de alguns dados conflitantes, a maioria dos ensaios clínicos mostrou alguns efeitos positivos dos BPs no resultado dos pacientes, relatando sobrevida livre de doença (DFS) melhorada e sobrevida geral em pacientes na pré-menopausa, principalmente sem tratamento quimioterápico, após um tratamento de 3 anos com zoledronato e melhor DFS para uso imediato de zoledronato em pacientes na pós-menopausa recebendo tratamento adjuvante com inibidor de aromatase. Além disso, pacientes com câncer de mama precoce tratados com quimioterapia neoadjuvante em combinação com ácido zoledrônico apresentaram melhor resposta em comparação com a quimioterapia isolada.

Embora diferentes explicações tenham sido propostas ao longo do tempo, o exato mecanismo de ação da atividade antitumoral dos BPs ainda não é bem compreendido. Basicamente, os BPs são inibidores da via do mevalonato e uma das hipóteses mais intrigantes que sustentam sua atividade anticancerígena depende da modulação do metabolismo a jusante do mevalonato. Os metabólitos biologicamente ativos do mevalonato estão envolvidos na proliferação, sobrevivência, invasão e metástase das células tumorais. Além disso, há evidências de que subtipos selecionados de câncer podem apresentar uma atividade mais pronunciada do mevalonato, capaz de manter um fenótipo agressivo. De fato, a via do mevalonato tem profundo impacto na função de YAP/TAZ, reguladores transcricionais do crescimento tumoral. Evidências pré-clínicas sugerem que os BPs são capazes de interferir na expressão de YAP/TAZ, via via do mevalonato. Este estudo aborda o papel clínico dos BPs em pacientes com câncer de mama triplo negativo (TNBC) selecionados pelo nível de regulação da via do mevalonato, ou seja, a expressão de p53.

Este estudo é um estudo multicêntrico de braço único, fase II, com o objetivo principal de avaliar a atividade antitumoral do zoledronato pré-operatório medida por meio de seu efeito no biomarcador substituto proliferativo Ki67, em pacientes com TNBC classificados de acordo com a expressão p53 (alta vs baixa expressão de p53). Um alto nível de p53 é definido pela expressão de IHC ≥30%, enquanto um baixo nível é definido pela expressão de IHC <30%, conforme descrito anteriormente. Pacientes com TNBC recém-diagnosticado, não tratado e operável, destinados à cirurgia definitiva de mama e adequados para terapia pré-operatória serão registrados usando um sistema centralizado e receberão uma única administração pré-operatória de zoledronato (4 mg i.v.), 7 dias antes da definitiva cirurgia de mama . Os níveis de Ki67 serão avaliados em amostras tumorais de biópsia central coletadas no momento do diagnóstico e após o tratamento com zoledronato no momento da cirurgia definitiva. O objetivo primário do estudo é a proporção de pacientes responsivos, definidos como aqueles com redução de pelo menos 30% no Ki67 na cirurgia em relação à análise da biópsia central. O objetivo secundário do estudo é investigar o efeito do zoledronato em genes/proteínas críticas relacionadas às vias p53 e mevalonato, p53/PIN1 e YAP/TAZ, analisados ​​no tecido tumoral no momento do diagnóstico (core biópsia) e no diagnóstico definitivo cirurgia. O perfil de segurança do zoledronato será avaliado pela escala National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), versão 4.0 e pela ocorrência de reações adversas graves. O número total de pacientes necessários é de quarenta. A duração total prevista do projeto é de 32 meses, divididos da seguinte forma: 30 meses para acúmulo, seguidos de 2 meses de acompanhamento após o recrutamento do último paciente, com o objetivo de coletar dados sobre segurança e tolerabilidade do zoledronato. A análise primária será realizada na população PP que incluirá todas as pacientes cadastradas, que receberam a dose do tratamento do estudo e foram submetidas à cirurgia definitiva de mama, sem grandes violações dos critérios de elegibilidade ou durante a condução do estudo. A proporção de pacientes respondedores, definida como aqueles com redução de pelo menos 30% em Ki67 na cirurgia em relação à análise de biópsia central, será apresentada como estimativa pontual e intervalos de confiança de 95% (ICs de 95%) para cada grupo. Técnicas de regressão logística serão usadas para comparar grupos em modelo univariado e multivariado ajustado para ECOG-PS, sexo e estado pré e pós-menopausa. Os resultados deste projeto podem eventualmente contribuir para desvendar novos mecanismos de ação anticâncer de BPs e novas opções terapêuticas para o câncer de mama triplo negativo.