Präoperatives Zoledronat bei dreifach negativem Brustkrebs

Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Zoledronat, eines der am häufigsten verwendeten Bisphosphonate (BPs) im klinischen Umfeld zur Vorbeugung und Behandlung von Knochenmetastasen bei Krebspatienten, bei Brustkrebs im Frühstadium eine Antitumorwirkung haben könnte. Ungeachtet einiger widersprüchlicher Daten hat die Mehrheit der klinischen Studien einige positive Auswirkungen von BP auf das Outcome der Patientinnen gezeigt, wobei ein verbessertes krankheitsfreies Überleben (DFS) und Gesamtüberleben bei meist Chemotherapie-naiven prämenopausalen Patientinnen nach einer 3-jährigen Behandlung mit Zoledronat und besser berichtet wurde DFS zur sofortigen Anwendung von Zoledronat bei postmenopausalen Patientinnen, die eine adjuvante Behandlung mit Aromatasehemmern erhalten. Darüber hinaus zeigten Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium, die mit einer neoadjuvanten Chemotherapie in Kombination mit Zoledronsäure behandelt wurden, ein besseres Ansprechen im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie.

Obwohl im Laufe der Zeit verschiedene Erklärungen vorgeschlagen wurden, ist der genaue Wirkungsmechanismus der Antitumoraktivität von BPs immer noch nicht gut verstanden. Grundsätzlich sind BPs Inhibitoren des Mevalonat-Signalwegs, und eine der faszinierendsten Hypothesen, die ihre Antikrebsaktivität stützt, beruht auf der Modulation des nachgeschalteten Mevalonat-Metabolismus. Biologisch aktive Metaboliten von Mevalonat sind an der Proliferation, dem Überleben, der Invasion und der Metastasierung von Tumorzellen beteiligt. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass ausgewählte Krebssubtypen eine ausgeprägtere Mevalonataktivität aufweisen können, die in der Lage ist, einen aggressiven Phänotyp aufrechtzuerhalten. Tatsächlich hat der Mevalonat-Weg einen tiefgreifenden Einfluss auf die Funktion von YAP/TAZ, Transkriptionsregulatoren des Tumorwachstums. Präklinische Beweise legen nahe, dass BPs in der Lage sind, die YAP/TAZ-Expression über den Mevalonatweg zu stören. Diese Studie befasst sich mit der klinischen Rolle von BPs bei Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC), die anhand des Niveaus der Regulation des Mevalonat-Signalwegs, nämlich der p53-Expression, ausgewählt wurden.

Diese Studie ist eine multizentrische einarmige Phase-II-Studie, die in erster Linie darauf abzielt, die Antitumoraktivität von präoperativem Zoledronat, gemessen anhand seiner Wirkung auf den proliferativen Surrogat-Biomarker Ki67, bei Patienten mit TNBC, klassifiziert nach der p53-Expression (hoch vs niedrige p53-Expression). Ein hoher p53-Spiegel wird durch eine IHC-Expression von ≥ 30 % definiert, während ein niedriger Spiegel durch eine IHC-Expression von < 30 % definiert wird, wie zuvor beschrieben. Patientinnen mit neu diagnostiziertem, unbehandeltem, operablem TNBC, bei denen eine definitive Brustoperation vorgesehen ist und die für eine präoperative Therapie geeignet sind, werden über ein zentralisiertes System registriert und erhalten 7 Tage vor der definitiven präoperativen Einzelverabreichung von Zoledronat (4 mg i.v.). Brustoperation. Die Ki67-Spiegel werden in Kernbiopsie-Tumorproben bestimmt, die zum Zeitpunkt der Diagnose und nach der Behandlung mit Zoledronat zum Zeitpunkt der endgültigen Operation entnommen wurden. Der primäre Endpunkt der Studie ist der Anteil der Responder-Patienten, definiert als Patienten mit einer Ki67-Reduktion von mindestens 30 % bei der Operation in Bezug auf die Stanzbiopsie-Analyse. Das sekundäre Ziel der Studie ist die Untersuchung der Wirkung von Zoledronat auf kritische Gene/Proteine ​​im Zusammenhang mit p53- und Mevalonat-Signalwegen, p53/PIN1 und YAP/TAZ, die im Tumorgewebe zum Zeitpunkt der Diagnose (Stanzbiopsie) und zum endgültigen Zeitpunkt analysiert wurden Operation. Das Sicherheitsprofil von Zoledronat wird anhand der Skala des National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Version 4.0, und anhand des Auftretens schwerwiegender Nebenwirkungen bewertet. Die Gesamtzahl der erforderlichen Patienten beträgt vierzig. Die Gesamtdauer des Projekts wird voraussichtlich 32 Monate betragen, aufgeteilt wie folgt: 30 Monate für die Gewinnung, gefolgt von 2 Monaten Nachbeobachtung nach der Rekrutierung des letzten Patienten, mit dem Ziel, Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit von Zoledronat zu sammeln. Die primäre Analyse wird an der PP-Population durchgeführt, die alle registrierten Patientinnen umfasst, die die Dosis der Studienbehandlung erhalten und sich einer endgültigen Brustoperation unterzogen haben, ohne größere Verstöße gegen die Eignungskriterien oder während der Studiendurchführung. Der Anteil der Responder-Patienten, definiert als diejenigen mit einer Ki67-Reduktion von mindestens 30 % bei der Operation in Bezug auf die Stanzbiopsie-Analyse, wird als Punktschätzung und 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI) für jede Gruppe dargestellt. Logistische Regressionstechniken werden verwendet, um Gruppen in univariaten und multivariaten Modellen zu vergleichen, die für ECOG-PS, Geschlecht und prä- und postmenopausalen Status adjustiert sind. Die Ergebnisse dieses Projekts könnten schließlich dazu beitragen, einen neuartigen Antikrebs-Wirkungsmechanismus von BPs und neue therapeutische Optionen für dreifach negativen Brustkrebs aufzudecken.