Præoperativ zoledronat ved tredobbelt negativ brystkræft

Nylige beviser tyder på, at zoledronat, et af de mest anvendte bisfosfonater (BP'er) i kliniske omgivelser til forebyggelse og behandling af knoglemetastaser hos cancerpatienter, kan have antitumoraktivitet i tidlig brystkræft. På trods af nogle modstridende data har størstedelen af ​​de kliniske forsøg vist nogle positive effekter af blodtryk på patienternes udfald, og rapporteret forbedret sygdomsfri overlevelse (DFS) og samlet overlevelse hos for det meste kemoterapi-naive præmenopausale patienter efter en 3-årig behandling med zoledronat og bedre DFS til øjeblikkelig brug af zoledronat hos postmenopausale patienter, der modtager adjuverende aromatasehæmmerbehandling. Desuden viste tidlige brystkræftpatienter behandlet med neoadjuverende kemoterapi i kombination med zoledronsyre bedre respons sammenlignet med kemoterapi alene.

Selvom forskellige forklaringer er blevet foreslået over tid, er den nøjagtige virkningsmekanisme af antitumoraktiviteten af ​​BP'er stadig ikke godt forstået. Dybest set er BP'er mevalonatpathway-hæmmere, og en af ​​de mest spændende hypoteser, der understøtter deres anticanceraktivitet, er afhængig af moduleringen af ​​mevalonat-nedstrømsmetabolismen. Biologisk aktive mevalonatmetabolitter er involveret i tumorcelleproliferation, overlevelse, invasion og metastasering. Desuden er der evidens for, at udvalgte kræftundertyper kan udvise en mere udtalt mevalonataktivitet, der er i stand til at opretholde en aggressiv fænotype. Faktisk har mevalonatvejen dyb indvirkning på funktionen af ​​YAP/TAZ, transkriptionelle regulatorer af tumorvækst. Prækliniske beviser tyder på, at BP'er er i stand til at interferere med YAP/TAZ-ekspression via mevalonatvejen. Denne undersøgelse omhandler den kliniske rolle af BP'er i triple negative brystcancer (TNBC)-patienter udvalgt af niveauet af mevalonat-vejregulering, nemlig p53-ekspressionen.

Denne undersøgelse er et multicenter enkelt-arm, fase II-studie, primært rettet mod at vurdere antitumoraktiviteten af ​​præoperativt zoledronat målt gennem dets effekt på Ki67 proliferative surrogatbiomarkør, hos patienter med TNBC klassificeret i henhold til p53-ekspressionen (høj vs. lav p53-ekspression). Et højt niveau af p53 er defineret ved IHC-ekspression ≥30%, mens et lavt niveau er defineret ved IHC-ekspression <30%, som tidligere beskrevet. Patienter med nyligt diagnosticeret, ubehandlet, operabel TNBC, beregnet til endelig brystkirurgi og egnet til præoperativ terapi, vil blive registreret ved hjælp af et centraliseret system og vil modtage en præoperativ, enkelt administration af zoledronat (4 mg i.v.), 7 dage før endelig behandling brystoperation. Ki67-niveauer vil blive vurderet i kernebiopsitumorprøver indsamlet på tidspunktet for diagnosen og efter zoledronatbehandling på tidspunktet for den endelige operation. Studiets primære endepunkt er andelen af ​​responderende patienter, defineret som dem med mindst 30 % reduktion i Ki67 ved operation med hensyn til kernebiopsianalyse. Det sekundære formål med undersøgelsen er at undersøge effekten af ​​zoledronat på kritiske gener/proteiner relateret til p53- og mevalonatveje, p53/PIN1 og YAP/TAZ, analyseret i tumorvævet på tidspunktet for diagnosen (kernebiopsi) og ved endelig kirurgi. Sikkerhedsprofilen for zoledronat vil blive evalueret af National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) skala, version 4.0 og ved forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger. Det samlede antal patienter, der kræves, er fyrre. Den samlede varighed af projektet forventes at være 32 måneder, fordelt som følger: 30 måneder til optjening, efterfulgt af 2 måneders opfølgning efter rekruttering af den sidste patient, med det formål at indsamle data om zoledronats sikkerhed og tolerabilitet. Den primære analyse vil blive udført på PP-populationen, som vil omfatte alle registrerede patienter, som modtog dosis af undersøgelsesbehandlingen og gennemgik en endelig brystoperation, uden større overtrædelser af berettigelseskriterierne eller under undersøgelsens gennemførelse. Andel af responderpatienter, defineret som dem med mindst 30 % reduktion i Ki67 ved operation med hensyn til kernebiopsianalyse, vil blive præsenteret som punktestimat og 95 % konfidensintervaller (95 % CI'er) for hver gruppe. Logistiske regressionsteknikker vil blive brugt til at sammenligne grupper i univariat og multivariat model justeret for ECOG-PS, køn og præ- og postmenopausal status. Resultaterne af dette projekt kan i sidste ende bidrage til at afsløre en ny anticancer-virkningsmekanisme for BP'er og nye terapeutiske muligheder for tredobbelt negativ brystkræft.