Przedoperacyjny zoledronian w potrójnie ujemnym raku piersi

Ostatnie dowody sugerują, że zoledronian, jeden z najczęściej stosowanych bisfosfonianów (BP) w warunkach klinicznych w profilaktyce i leczeniu przerzutów do kości u pacjentów z rakiem, może wykazywać działanie przeciwnowotworowe we wczesnym stadium raka piersi. Pomimo pewnych sprzecznych danych, większość badań klinicznych wykazała pozytywny wpływ BP na rokowanie pacjentów, zgłaszając poprawę przeżycia wolnego od choroby (DFS) i przeżycia całkowitego u pacjentek przed menopauzą, w większości nieleczonych wcześniej chemioterapią, po 3-letnim leczeniu zoledronianem i lepszą DFS do natychmiastowego zastosowania zoledronianu u pacjentek po menopauzie otrzymujących uzupełniające leczenie inhibitorem aromatazy. Co więcej, pacjenci z wczesnym rakiem piersi leczeni chemioterapią neoadiuwantową w skojarzeniu z kwasem zoledronowym wykazywali lepszą odpowiedź w porównaniu z samą chemioterapią.

Chociaż z biegiem czasu proponowano różne wyjaśnienia, dokładny mechanizm działania przeciwnowotworowej aktywności BP nadal nie jest dobrze poznany. Zasadniczo BP są inhibitorami szlaku mewalonianu, a jedna z najbardziej intrygujących hipotez wspierających ich działanie przeciwnowotworowe opiera się na modulacji dalszego metabolizmu mewalonianu. Biologicznie czynne metabolity mewalonianu biorą udział w proliferacji, przeżywalności, inwazji i przerzutach komórek nowotworowych. Ponadto istnieją dowody na to, że wybrane podtypy raka mogą wykazywać wyraźniejszą aktywność mewalonianu, zdolną do utrzymania agresywnego fenotypu. Rzeczywiście, szlak mewalonianu ma głęboki wpływ na funkcję YAP/TAZ, transkrypcyjnych regulatorów wzrostu guza. Dowody przedkliniczne sugerują, że BP mogą zakłócać ekspresję YAP/TAZ poprzez szlak mewalonianu. To badanie dotyczy klinicznej roli BP u pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) wybranych na podstawie poziomu regulacji szlaku mewalonianu, a mianowicie ekspresji p53.

Niniejsze badanie jest wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniem II fazy, którego głównym celem jest ocena działania przeciwnowotworowego przedoperacyjnego zoledronianu mierzonego na podstawie jego wpływu na zastępczy biomarker proliferacji Ki67 u pacjentów z TNBC sklasyfikowanych zgodnie z ekspresją p53 (wysokie vs. niska ekspresja p53). Wysoki poziom p53 jest definiowany przez ekspresję IHC ≥30%, podczas gdy niski poziom jest definiowany przez ekspresję IHC <30%, jak opisano wcześniej. Pacjenci z nowo zdiagnozowaną, nieleczoną, operacyjną TNBC, zakwalifikowaną do ostatecznej operacji piersi i kwalifikującą się do leczenia przedoperacyjnego, zostaną zarejestrowani przy użyciu scentralizowanego systemu i otrzymają przedoperacyjne jednorazowe podanie zoledronianu (4 mg dożylnie) na 7 dni przed ostatecznym operacja plastyczna biustu . Poziom Ki67 zostanie oceniony w próbkach guza z biopsji gruboigłowej pobranych w czasie diagnozy i po leczeniu zoledronianem w czasie ostatecznej operacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, zdefiniowana jako pacjenci z co najmniej 30% zmniejszeniem Ki67 podczas zabiegu chirurgicznego w odniesieniu do analizy biopsji gruboigłowej. Drugim celem badania jest zbadanie wpływu zoledronianu na krytyczne geny/białka związane ze szlakami p53 i mewalonianu, p53/PIN1 i YAP/TAZ, analizowane w tkance guza w momencie rozpoznania (biopsja gruboigłowa) oraz w momencie ostatecznego chirurgia. Profil bezpieczeństwa zoledronianu będzie oceniany według skali National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) wersja 4.0 oraz na podstawie występowania ciężkich działań niepożądanych. Całkowita wymagana liczba pacjentów wynosi czterdziestu. Oczekuje się, że całkowity czas trwania projektu wyniesie 32 miesiące, podzielone w następujący sposób: 30 miesięcy na naliczanie, a następnie 2 miesiące na obserwację po rekrutacji ostatniego pacjenta, mającą na celu zebranie danych dotyczących bezpieczeństwa i tolerancji zoledronianu. Analiza pierwotna zostanie przeprowadzona na populacji PP, która obejmie wszystkie zarejestrowane pacjentki, które otrzymały dawkę badanego leku i przeszły ostateczną operację piersi, bez większych naruszeń kryteriów kwalifikacyjnych lub w trakcie prowadzenia badania. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, zdefiniowany jako pacjenci z co najmniej 30% zmniejszeniem Ki67 podczas zabiegu chirurgicznego w odniesieniu do analizy biopsji rdzeniowej, zostanie przedstawiony jako oszacowanie punktowe i 95% przedziały ufności (95% CI) dla każdej grupy. Techniki regresji logistycznej zostaną wykorzystane do porównania grup w modelu jedno- i wieloczynnikowym dostosowanym do ECOG-PS, płci oraz stanu przed i pomenopauzalnego. Wyniki tego projektu mogą ostatecznie przyczynić się do odkrycia nowego przeciwnowotworowego mechanizmu działania BP i nowych opcji terapeutycznych potrójnie ujemnego raka piersi.